Percorrer por autor "Neiva, Raquel"
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- Biomarcadores nas doenças lisossomais de sobrecarga: o que são e o que nos dizem?Publication . Gaspar, Paulo; Rocha, Hugo; Neiva, Raquel; Azevedo, Olga; Maia, Tabita; Aguiar, Patrício; Cardoso, Teresa; Chaves, Paulo; Alves, Sandra; Vilarinho, LauraAs Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLSs) são um conjunto de patologias raras, crónicas, multissistémicas com modo de apresentação e gravidade muito variáveis. No seu conjunto afetam aproximadamente 1:5000 nados vivos e são causadas pela acumulação de metabolitos não degradados no interior do lisossoma. As esfingolipidoses são o grupo de DLS com maior prevalência e incluem a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a doença de Niemann-Pick. Por vezes, parte do produto primário de acumulação, através de uma reação de desacilação, é convertido na respetiva base esfingoide, que se encontra bastante elevada em casos de patologia. Em alguns doentes, estes compostos já se encontram aumentados, mesmo antes do aparecimento dos primeiros sintomas. Os tratamentos disponíveis para estas patologias (terapia de substituição enzimática, terapia de redução de substrato de chaperones farmacológicos) conduzem a um decréscimo da concentração destas bases esfingoides, tornando o doseamento destes compostos útil também para aferir a eficácia da terapêutica utilizada. Pela primeira vez em Portugal, é disponibilizado o estudo destes biomarcadores para as DLSs, através da tecnologia de espectrometria de massa em tandem (MS/MS). Os autores apresentam os resultados obtidos do doseamento destes lisolípidos em diferentes doentes de DLSs, com a clara demonstração da especificidade destes biomarcadores, permitindo um diagnóstico atempado, um melhor conhecimento da evolução da doença e monitorização da eficácia do respetivo tratamento.
- Clinical, biochemical, molecular, and histological features of 65 Portuguese patients with mitochondrial disordersPublication . Cruz, Simão; Taipa, Ricardo; Nogueira, Célia; Pereira, Cristina; Almeida, Lígia S.; Neiva, Raquel; Geraldes, Tiago; Guimarães, António; Pires, Manuel Melo; Vilarinho, LauraIntroduction: Mitochondrial disorders display remarkable genetic and phenotypic heterogeneity. Methods: We performed a retrospective analysis of the clinical, histological, biochemical, and genetic features of 65 patients with molecular diagnoses of mitochondrial disorders. Results: The most common genetic diagnosis was a single large-scale mitochondrial DNA (mtDNA) deletion (41.5%), and the most frequent clinical phenotype was chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO). It occurred in 41.5% of all patients, primarily in those with mtDNA deletions. Histological signs of mitochondrial dysfunction were found in 73.8% of patients, and respiratory chain enzyme assay (RCEA) abnormalities were detected in 51.9%. Conclusions: This study confirms the high relative frequency of single large-scale deletions among mitochondrial disorders as well as its particular association with CPEO. Muscle histology seems to be particularly useful in older patients and those with mtDNA deletions, whereas RCEA might be more helpful in young children or individuals with mtDNA depletion.
- CTNS Molecular Genetics Profile in a Portuguese Cystinosis PopulationPublication . Ferreira, Filipa; Leal, Inês; Sousa, David; Costa, Teresa; Mota, Conceição; Gomes, Ana Marta; Lopes, Daniela; Carmo Macário, Maria do; Tavares, Isabel; Pinto, Helena; Oliveira, João Paulo; Magriço, Rita; Carmona, Célia; Ramos, Sónia; Neiva, Raquel; Marcão, Ana; Vilarinho, LauraBackground: Cystinosis is a multisystemic autosomal recessive deficiency of the lysosomal membrane transporter protein (cystinosin) caused by mutations in CTNS gene. Objective : This study summarizes the Portuguese experience in the diagnosis and management of patients with this rare disease over the past few years and reports recurrent mutations in the CTNS gene . Methods : Unrelated patients from different pediatric and adult hospitals all over Portugal with non-nephrotic proteinuria, hypercalciuria, hypokalemia impaired proximal reabsorption of amino acids, glycosuria and hypophosphatemia, suggestive of a Fanconi syndrome and ocular problems, were studied. Intra-leukocyte cystine levels were determined and molecular analysis was performed, to determine the presence or absence of the 57-kb deletion in CTNS , followed by direct sequencing of the coding exons of CTNS . Results : From 1998 to 2017, twenty-one cystinotic patients were biochemically diagnosed. From the remaining seventeen (four deceased), eleven were studied for CTNS gene. Five out of eleven patients were homozygous for the 57-kb deletion (10/22; 45.5%), and other five were compound heterozygous for this variant (15/22; 68.2%). The other mutations found were p.Q128X (c.721 C>T; 2/22), p.S139F (c.755 C>T; 4/22) and c.18-21delGACT (p.T7FfsX7; 1/22). All of these seventeen cystinotic patients are in treatment. Approximately 84% are adults, 16% are young children, and 54.5% are kidney transplant recipient. Conclusions: The authors would like to emphasize the importance of first screening for the 57-kb deletion since it is very common in our population. This genetic study is the first in our country and it could be the basis for future genetic counseling in Portuguese population.
- Differential Diagnosis of Alpha-Mannosidosis in MPSsPublication . da Silva Gaspar, Paulo Jorge Miranda; Gonçalves, Diana; Neiva, Raquel; Sousa e Silva, Lisbeth Elena; Vilarinho, LauraIntroduction: Mucopolysaccharidosis (MPSs) and oligosaccharidosis, two subgroups of lysosomal storage disorders (LSDs), face diagnostic challenges due to their wide spectrum of clinical presentations and overlapping symptoms. One of the oligosaccharidose is α-mannosidosis, an extremely rare and often undiagnosed disorder. It is characterized by a deficiency in the enzymatic activity of α-mannosidase, which is responsible for cleaving mannose from N-linked oligosaccharides. This study aimed to investigate the activity of α-mannosidase in dried blood spot (DBS) samples that had undergone screening for MPSs.
- Doenças lisossomais de sobrecarga em Portugal: aspetos bioquímicos, genéticos e epidemiológicosPublication . Gaspar, Paulo; Neiva, Raquel; Silva, Lisbeth; Vilarinho, Laura
- Doenças mitocondriais na era da sequenciação de nova geração: estudo de 450 doentesPublication . Nogueira, Célia; Pereira, Cristina; Silva, Lisbeth; Laranjeira, Mateus; Lopes, Altina; Neiva, Raquel; Rodrigues, Esmeralda; Campos, Teresa; Martins, Esmeralda; Bandeira, Anabela; Coelho, Margarida; Magalhães, Marina; Damásio, Joana; Gaspar, Ana; Janeiro, Patrícia; Gomes, Levy; Ferreira, Ana Cristina; Jacinto, Sandra; Vieira, José Pedro; Diogo, Luísa; Santos, Helena; Mendonça, Carla; Vilarinho, LauraAs doenças mitocondriais (DM) são doenças raras, clínica e geneticamente heterogéneas, de difícil diagnóstico, para as quais não existe uma terapia eficaz. O desenvolvimento da tecnologia de sequenciação de nova geração (NGS) revolucionou o diagnóstico molecular deste grupo de doenças, permitindo a identificação de novos genes associados a estas patologias. Nesta nova era genética, através da utilização da tecnologia de NGS, estudamos um grupo de 450 doentes suspeitos de DM, sem etiologia molecular. A nossa estratégia combinada de NGS, englobou a sequenciação de um painel de 213 genes nucleares associados a DM e do DNA mitocondrial completo. Neste estudo, identificamos variantes causais em 134 (30%) doentes analisados, 88 dos quais apresentaram variantes no DNA nuclear e 46 no DNA mitocondrial, tratando-se na maioria de doentes pediátricos (66%). Neste grupo de doentes, identificamos 72 variantes patogénicas descritas na literatura e 20 novas variantes provavelmente patogénicas, assim como 62 variantes de significado indeterminado. Como laboratório nacional de referência para o estudo e investigação das DM, demonstramos o contributo da tecnologia de NGS para esclarecer a etiologia molecular destes doentes, para expandir o espectro mutacional associado a estas patologias e oferecer um diagnóstico pré-natal e aconselhamento genético aos casais em risco.
- Early diagnosis of acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) through biomarkers analysisPublication . Neiva, Raquel; da Silva Gaspar, Paulo Jorge Miranda; Sousa e Silva, Lisbeth Elena; Gonçalves, I.; Ferreira, S.; Diogo, Luisa; Vilarinho, LauraIntroduction: Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD), historically known as Niemann–Pick disease (NPD) types A, A/B, and B, is a rare, progressive, potentially fatal lysosomal storage disease caused by pathogenic variants in SMPD1 gene. It presents a wide spectrum of symptoms, age of onset, and degree and type of organ effected. The disease manifestations frequently involve hepatosplenomegaly with progressive organ dysfunction, interstitial lung disease, and bleeding. In this work, we will present a patient whose lysosomal biomarkers study allowed the diagnosis of ASMD. Methods: This patient had hepatosplenomegaly, elevated transaminases in which the primary clinical suspicion was an acid lipase deficiency. By the analysis of our multiplex biomarker panel by LC-MS/MS analysis, we were able to do a differential diagnosis. Results/Case report: The lysosphingomyelin (lysoSM) and lysosphingomyelin-509 (lysoSm-509) were approximately 100 a 150x than normal, suggestive of Niemann–Pick disease. The diagnosis of ASMD was confirmed by reduced acid sphingomyelinase enzyme activity measured in peripheral blood leukocytes and the presence of a pathogenic variant in both alleles in the SMPD1 gene. Conclusion: ASMD can be underestimate and the diagnostic odissey arise from an overlap in symptomology with other diseases, including primary hepatic disease, Gaucher disease, Niemann–Pick disease, and lysosomal acid lipase deficiency. The multiplex biomarker panel, with different lysolipids, allows simultaneously diagnosis of different LSDs, in a timely manner, leading to an early intervention, before the appearance of more deleterious symtpoms.
- Early Diagnosis of Mucopolysaccharidoses in PediatricsPublication . da Silva Gaspar, Paulo Jorge Miranda; Neiva, Raquel; Sousa e Silva, Lisbeth Elena; Diogo, Luisa; Ferreira, A.; Miranda, A.; Ribeiro, S.; Antunes, D.; Garcia, P.; Rodrigues, E.; Campos, T.; Janeiro, P.; Lopes, Altina; Pereira, Cristina; Nogueira, Célia; Sousa, S.; Ferreira, S.; Alves, Sandra; Leão Teles, Elisa; Vilarinho, LauraIntroduction: Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of Lysosomal Storage Disorders with multisystem involvement, presenting different degrees of severity and evolution. At early disease stages and late onset forms, diagnosis can be postponed for years or even missed. The FIND PROJECT was designed to claim awareness to the redflags of MPSs at pediatric age and to provide a useful tool for physicians to diagnose these pathologies, since most of them are amenable to enzyme replacement therapy.
- Early Diagnosis of Mucopolysaccharidoses in PediatricsPublication . Gaspar, Paulo; Neiva, Raquel; Silva, Lisbeth; Diogo, L.; Ferreira, A.; Miranda, A.; Ribeiro, S.; Antunes, D.; Garcia, P.; Rodrigues, E.; Campos, T.; Janeiro, P.; Lopes. Altina; Pereira, Cristina; Nogueira, Célia; Nogueira, C.; Sousa, S.; Ferreira, S.; Alves, S.; Teles, E.; Vilarinho, LauraIntroduction: Mucopolysaccharidoses (MPSs) are a group of Lysosomal Storage Disorders with multisystem involvement, presenting different degrees of severity and evolution. At early disease stages and late onset forms, diagnosis can be postponed for years or even missed. The FIND PROJECT was designed to claim awareness to the red flags of MPSs at pediatric age and to provide a useful tool for physicians to diagnose these pathologies, since most of them are amenable to enzyme replacement therapy. Methods: MPSs clinical suspicious were addressed by performing seven distinct enzymatic assays in dried blood spots, in order to understand whether any of those specific enzymes was deficient. For positive cases, the identification of glycosaminoglycans and the molecular study is carried out. Results/Case report: In the first eight years of the project, we have identified 12 patients (five MPS I; one MPS II; two MPS IIIB, one MPS IVA, two GM1 and one MPS VI) out of the 385 samples studied. In the majority of the patients identified, the age of diagnosis was less than 3 years of age, which is much lower when compared to the mean age of diagnosis of 6 years old, reported by Pinto et al, 2004. Conclusion: These results, shows that this project was successful also in its educational component, by raising the concern and awareness for these multisystemic pathologies that are linked to high morbidity.
- Estudos moleculares de Erros Inatos do Metabolismo- Contributo da Unidade de Rastreio Neonatal Metabolismo e Genética no diagnóstico das Doenças RarasPublication . Fonseca, Helena; Sousa, Carmen; Marcão, Ana; Nogueira, Célia; Lopes, Altina; Ferreira, Filipa; Neiva, Raquel; Pereira, Cristina; Almeida, Ligia; Vilarinho, LauraA designação “erros inatos do metabolismo” (EIM) surge pela primeira vez no início do século XX, em 1908, por Archibold Garrod, usando o termo para se referir a algumas situações clínicas. Nos seus estudos sobre a Alcaptonúria, constatou que todos os doentes excretavam grande quantidade de ácido homogentísico na urina e que a transmissão da patologia podia ser explicada recorrendo às leis de Mendel. Mais tarde, postulou que certas doenças surgem devido à ausência de uma enzima que catalisa um passo específico de uma via metabólica, introduzindo assim novos conceitos como via metabólica, bloqueio metabólico e erro inato do metabolismo. A partir destas definições foram feitas várias classificações para os EIM, sendo a mais utilizada a que os divide em três grupos principais: Grupo 1 - Defeito da síntese ou degradação de moléculas complexas, Grupo 2 - Defeito do metabolismo intermediário, Grupo 3 - Defeito na produção ou utilização de energia. As Doenças Hereditárias do Metabolismo (DHM) são doenças raras de natureza genética em que a metabolização de um determinado composto se encontra comprometida. Na sua origem está uma deficiência enzimática específica (envolvida na sintese-anabolismo, ou na degradação- catabolismo de uma substância), uma deficiencia nos transpotadores de proteínas ou de cofatores que afecta uma determinada via metabólica, levando à acumulação de substratos, muitas vezes tóxicos, e à produção diminuída ou nula de um produto biologicamente importante. O défice enzimático é a consequência da existência de mutações num ou vários genes codificantes de proteínas importantes para o passo metabólico em causa. O diagnóstico laboratorial de uma DHM pode portanto ser efectuado a vários níveis, nomeadamente por análise bioquímica de substratos e metabolitos, enzimática e/ou molecular. As DHM individualmente são doenças raras, sendo o diagnóstico bioquímico destas patologias por vezes difícil. Nestes casos o estudo molecular é particularmente útil para a confirmação do diagnóstico e para uma eventual correlação genótipo/fenótipo. Este estudo é também importante para aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal. Estão identificados mais de 700 EIM e o seu número aumenta continuamente. Na nossa unidade são 88 as DHM estudadas molecularmente, incluídas nos 3 grupos da classificação dos EIM (defeito da síntese ou degradação de moléculas complexas, defeito do metabolismo intermediário e defeito na produção ou utilização de energia).