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- Estudos moleculares de Erros Inatos do Metabolismo- Contributo da Unidade de Rastreio Neonatal Metabolismo e Genética no diagnóstico das Doenças RarasPublication . Fonseca, Helena; Sousa, Carmen; Marcão, Ana; Nogueira, Célia; Lopes, Altina; Ferreira, Filipa; Neiva, Raquel; Pereira, Cristina; Almeida, Ligia; Vilarinho, LauraA designação “erros inatos do metabolismo” (EIM) surge pela primeira vez no início do século XX, em 1908, por Archibold Garrod, usando o termo para se referir a algumas situações clínicas. Nos seus estudos sobre a Alcaptonúria, constatou que todos os doentes excretavam grande quantidade de ácido homogentísico na urina e que a transmissão da patologia podia ser explicada recorrendo às leis de Mendel. Mais tarde, postulou que certas doenças surgem devido à ausência de uma enzima que catalisa um passo específico de uma via metabólica, introduzindo assim novos conceitos como via metabólica, bloqueio metabólico e erro inato do metabolismo. A partir destas definições foram feitas várias classificações para os EIM, sendo a mais utilizada a que os divide em três grupos principais: Grupo 1 - Defeito da síntese ou degradação de moléculas complexas, Grupo 2 - Defeito do metabolismo intermediário, Grupo 3 - Defeito na produção ou utilização de energia. As Doenças Hereditárias do Metabolismo (DHM) são doenças raras de natureza genética em que a metabolização de um determinado composto se encontra comprometida. Na sua origem está uma deficiência enzimática específica (envolvida na sintese-anabolismo, ou na degradação- catabolismo de uma substância), uma deficiencia nos transpotadores de proteínas ou de cofatores que afecta uma determinada via metabólica, levando à acumulação de substratos, muitas vezes tóxicos, e à produção diminuída ou nula de um produto biologicamente importante. O défice enzimático é a consequência da existência de mutações num ou vários genes codificantes de proteínas importantes para o passo metabólico em causa. O diagnóstico laboratorial de uma DHM pode portanto ser efectuado a vários níveis, nomeadamente por análise bioquímica de substratos e metabolitos, enzimática e/ou molecular. As DHM individualmente são doenças raras, sendo o diagnóstico bioquímico destas patologias por vezes difícil. Nestes casos o estudo molecular é particularmente útil para a confirmação do diagnóstico e para uma eventual correlação genótipo/fenótipo. Este estudo é também importante para aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal. Estão identificados mais de 700 EIM e o seu número aumenta continuamente. Na nossa unidade são 88 as DHM estudadas molecularmente, incluídas nos 3 grupos da classificação dos EIM (defeito da síntese ou degradação de moléculas complexas, defeito do metabolismo intermediário e defeito na produção ou utilização de energia).
- Estudo piloto para o rastreio neonatal da fibrose quísticaPublication . Lopes, Lurdes; Marcão, Ana; Carvalho, Ivone; Sousa, Carmen; Fonseca, Helena; Rocha, Hugo; Vilarinho, LauraO Programa Nacional de Diagnóstico Precoce (PNDP) realiza-se em Portugal desde 1979, e atualmente inclui o rastreio neonatal de 24 Doenças Hereditárias do Metabolismo (DHM) e do Hipotiroidismo Congénito (HC). Em Outubro de 2013 iniciou-se, um estudo piloto para o rastreio neonatal da Fibrose Quística (FQ), que deverá ser efetuado em 80000 recém-nascidos (RN) portugueses ao longo de aproximadamente um ano. A Fibrose Quística (Mucoviscidose) é uma doença metabólica genética, com transmissão autossómica recessiva, e que tem uma prevalência média ao nascimento de 1:3000 RN, na população caucasiana. Bioquimicamente deve-se à deficiência na proteína CFTR, codificada pelo gene CFTR, localizado no cromossoma 7. Estão descritas cerca de 2000 variantes genéticas associadas à FQ. Clinicamente é uma doença grave com atingimento multissistémico, caracterizada pela disfunção das glândulas exócrinas, incluindo o pâncreas, as glândulas sudoríparas e as glândulas mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e reprodutivo. O aumento dos valores de ião cloreto no suor é típico destes doentes, sendo o “teste do suor” a principal análise de confirmação da doença. Diagnosticar precocemente a doença é uma fator decisivo no prognóstico, não só pela maior sobrevida, mas também para uma melhor qualidade de vida do doente. O aumento da concentração sanguínea da tripsina imunoreactiva (IRT) nos 1os dias de vida dos RN com FQ possibilita o rastreio neonatal desta doença. No entanto, apesar de uma boa sensibilidade, o IRT não é um marcador específico para a FQ, e um rastreio baseado unicamente neste marcador tem um número inaceitável de falsos positivos. Por esta razão, têm sido propostos vários algoritmos de rastreio, incluindo outros marcadores bioquímicos como a Proteína Associada à Pancreatite (PAP) ou o estudo molecular. Neste estudo piloto, o algoritmo de diagnóstico utilizado baseia-se na determinação do IRT e do PAP em sangue colhido em papel de filtro, sendo a amostra de sangue a mesma colhida para os restantes rastreios. No âmbito deste projeto já foram estudados cerca de 15000 RN e identificados 2 casos positivos. No final deste estudo deverá ser avaliada a inclusão da FQ no PNDP e o algoritmo de rastreio a utilizar.