DGH - Palestras
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- Doenças hereditárias associadas à desregulação da homeostase do ferro: do excesso ao déficePublication . Faustino, PaulaO ferro é um elemento essencial para alguns dos mecanismos celulares vitais. Contudo, o seu excesso no organismo pode originar profundos danos celulares e falha de órgãos. Dado que o organismo humano não possui um mecanismo ativo de excreção de ferro, é essencial que a homeostase deste elemento no organismo seja estabelecida através de uma estreita comunicação entre os locais de absorção (duodeno), utilização e armazenamento. Esta interligação é conseguida, essencialmente, através da ação de uma hormona circulante, a hepcidina. A hepcidina é sintetizada pelos hepatócitos do fígado e regula negativamente a absorção duodenal do ferro proveniente da alimentação, a sua libertação pelos macrófagos após a fagocitose dos glóbulos vermelhos senescentes, assim como a libertação do ferro armazenado nos hepatócitos na forma de ferritina. Consequentemente, a expressão da hepcidina deverá aumentar quando os níveis de ferro no organismo estão elevados e em processos inflamatórios. Pelo contrário, o nível de hepcidina deverá diminuir quando há anemia ou hipoxia para permitir maior aporte de ferro ao organismo. A hemocromatose hereditária (HH) do tipo 1 é uma doença genética de transmissão autossómica recessiva associada a mutações no gene HFE (p.Cys282Tyr e p.His63Asp). É a patologia humana mais comum de sobrecarga primária em ferro, apresenta penetrância incompleta e é um dos distúrbios genéticos mais frequentes em indivíduos caucasianos de ascendência Norte-Europeia. Na HH do tipo 1, apesar de haver um excesso de ferro no organismo, este facto não é corrigido pelo aumento da expressão da hormona hepcidina (o seu nível deveria aumentar para travar a entrada de mais ferro no organismo). Pelo contrário, o nível de expressão da hepcidina encontra-se diminuído o que perpetua a constante absorção de mais ferro. Os sintomas associados à doença iniciam-se geralmente na meia-idade e começam por consistir em sintomas gerais de fadiga e dores articulares. No entanto, a progressiva acumulação do ferro em vários órgãos (tais como fígado, coração e pâncreas) provoca aí graves danos, tais como cardiomiopatias, diabetes, cirrose e carcinoma hepatocelular. Para além da HH do tipo 1, podem ocorrer outros tipos de HH por mutações noutros genes relacionados com o metabolismo do ferro (tais como TFR2, HJV, HAMP, SLC40A1, etc). Mutações em genes como HAMP e HJV associam-se a hemocromatoses mais graves, de início ainda na juventude (hemocromatose juvenil). Mutações no gene da ferroportina (SLC40A1) originam a HH do tipo IV ou a Doença da Ferroportina, que apresentam características particulares e têm transmissão autossómica dominante (revisto em 1). A implementação no nosso laboratório da metodologia de Next-Generation Sequencing permite-nos realizar a pesquisa de variantes genéticas simultaneamente nos vários genes relacionados com o metabolismo do ferro, em várias dezenas de doentes com fenótipo de HH não-clássica. Assim, foram identificadas 54 variantes diferentes sendo algumas delas novas. Estudos in silico e estudos funcionais in vitro (em linhas celulares) permitem-nos comprovar a patogenicidade de algumas das variantes novas e compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento da patologia de sobrecarga em ferro (2). Pelo contrário, no lado oposto do espetro das patologias relacionadas com o ferro, encontram-se as anemias por falta de ferro (anemias ferropénicas). A Organização Mundial de Saúde define anemia quando os níveis de hemoglobina no sangue são <12 g/dL na Mulher e <13 g/dL no Homem. A hemoglobina é a proteína existente nos glóbulos vermelhos, responsável pelo transporte de oxigénio no organismo, e cuja molécula contêm 4 átomos de ferro. A carência de ferro no organismo impede que se formem as moléculas de hemoglobina a nível normal e dá origem à anemia. Na grande maioria dos casos a carência em ferro é devida a má nutrição, dificuldades na absorção do ferro proveniente da alimentação ou perdas sanguíneas. No entanto a anemia ferropénica pode ter modulação genética. Entre os fatores genéticos moduladores da absorção de ferro encontram-se os polimorfismos funcionais no gene TMPRSS6, gene codificante da proteína Matriptase-2. A proteína Matriptase-2 expressa-se à superfície dos hepatócitos e é mais um dos agentes envolvidos na regulação da expressão da hepcidina. Variantes patogénicas neste gene que anulam a expressão da Matriptase-2 originam níveis elevados de hepcidina que impedem a absorção do ferro e originam anemias ferropénicas graves, refratárias ao tratamento oral com ferro (Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia - IRIDA) que se manifestam sobretudo na infância. Será apresentado, como exemplo, um caso clínico descrito por nós devido a uma nova mutação em TMPRSS6 (3). Referências (1) Silva B, Faustino P. An overview of molecular basis of iron metabolism regulation and the associated pathologies. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852:1347-59. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.03.011 (2) Faria R, Silva B, Silva C, Loureiro P, Queiroz A, Fraga S, Esteves J, Mendes D, Fleming R, Vieira L, Gonçalves J, Faustino P. Next-generation sequencing of hereditary hemochromatosis-related genes: Novel likely pathogenic variants found in the Portuguese population. Blood Cells Mol Dis. 2016; 61:10-5. doi: 10.1016/j.bcmd.2016.07.004. (3) Pinto J, Nobre de Jesus G, Palma Anselmo M, Gonçalves L, Brás D, Madeira Lopes J, Meneses J, Victorino R, Faustino P. Iron Refractory Iron Deficiency Anemia in Dizygotic Twins Due to a Novel TMPRSS6 Gene Mutation in Addition to Polymorphisms Associated With High Susceptibility to Develop Ferropenic Anemia. J Investig Med High Impact Case Rep. 2017; 5: 2324709617701776. doi: 10.1177/2324709617701776.
- Aula 9: Vias de Efeitos Adversos e Avaliação de RiscoPublication . Rolo, Dora; Silva, Maria João; Louro, HenriquetaSobre Vias de Efeitos Adversos e Avaliação de Risco.
- Aula 8: Efeitos celulares e genéticos dos nanomateriais ingeridosPublication . Vital, Nádia; Louro, Henriqueta; Silva, Maria JoãoSobre os efeitos celulares e genéticos dos nanomateriais ingeridos.
- Aula 7: Efeitos genéticos e epigenéticos da exposição a nanomateriaisPublication . Ventura, Célia; Louro, Henriqueta; Silva, Maria JoãoEfeitos genotóxicos dos nanomateriais; análise da genotoxicidade de um nanotubo de carbono (NTC); Toxicogenómica, transcriptómica e epigenómica; Transcriptómica; estudo global da expressão génica após exposição in vivo a um NTC; Epigenómica: alterações nas histonas, metilação do DNA e expressão de microRNAs; análise da expressão diferencial de microRNAs após exposição in vitro a um NTC; Conclusões
- Aula 6: Nanomateriais - o que são, que riscos comportamPublication . Pinto, Fátima; Louro, Henriqueta; Silva, Maria JoãoSobre o que são e que riscos comportam os nanomateriais.
- Aula 5: O projeto HBM4EU - exemplo de biomonitorização da exposição ocupacional ao crómio.Publication . Ana Maria, Tavares; Louro, Henriqueta; Silva, Maria JoãoO projeto HBM4EU - exemplo de biomonitorização da exposição ocupacional ao crómio.
- Aula 4: Estudos de Biomonitorização humana.Publication . Louro, Henriqueta; Silva, Maria JoãoEstudos de Biomonitorização Humana: Biomonitorização humana e Tipos de Biomarcadores; Epidemiologia Molecular; Exemplo de Aplicação: biomonitorização da exposição humana a fumo de tabaco ambiental em contexto ocupacional.
- Aula 3: Métodos de avaliação de efeitos genotóxicos e suas aplicaçõesPublication . Louro, Henriqueta; Silva, Maria JoãoModelos de Ratinhos Transgénicos em Toxicologia Genética: Tipos de ensaios em Toxicologia Genética; Limitações dos Ensaios in vitro; Sistemas celulares complexos e organoides; Enquadramento da Experimentação Animal em Toxicologia Genética; Aplicações de modelos de ratinhos transgénicos; Construção de um ratinho transgénico; Modelos de ratinhos transgénicos para estudos de genotoxicidade; O ratinho transgénico baseado em plasmideo contendo o gene LacZ; Exemplos de Aplicações; Ratinhos geneticamente modificados para ensaios de carcinogenicidade.
- Aula 2: Abordagens experimentais à avaliação do efeito genotóxico de agentes químicos e físicos.Publication . Silva, Maria JoãoAvaliação do efeito cancerígeno de agentes químicos e físicos: 5.1. Ensaios de longo-termo em roedores; 5.2. Ensaios de curto-termo para avaliação de efeitos genotóxicos in vitro e in vivo; 5.3. Linhas orientadoras para produtos farmacêuticos (ICH guidelines).
- Aula 1: Toxicologia GenéticaPublication . Silva, Maria João1.Interação de fatores ambientais com o genoma humano – efeitos na saúde; 2.Toxicologia Genética. Objetivos e conceitos; 3.Inter-relação entre genotoxicidade e carcinogénese; 4.Relação entre lesão do DNA, reparação, mutação e cancro. 5. Avaliação do efeito cancerígeno de agentes químicos e físicos: 5.1. Ensaios de longo-termo em roedores; 5.2. Ensaios de curto-termo para avaliação de efeitos genotóxicos in vitro e in vivo; 5.3. Linhas orientadoras para produtos farmacêuticos (ICH guidelines).