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- Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (1999-2021): relação fenótipo-genótipoPublication . Medeiros, Ana Margarida; Alves, Ana Catarina; Chora, Joana Rita; Miranda, Beatriz; Bourbon, Mafalda; em nome dos investigadores do Estudo Português de Hipercolesterolemia FamiliarA Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma condição genética comum do metabolismo dos lípidos, que se encontra subdiagnosticada. Existem três genes primários associados à FH (LDLR, APOB e PCSK9) e 5 genes fenocópias (LDLRAP1, LIPA, ABCG5, ABCG8 e APOE), que conferem um fenótipo semelhante à FH. Neste trabalho pretende-se apresentar a relação fenótipo-genótipo dos indivíduos com critérios clínicos de FH referenciados ao Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar. Até ao fim de 2021 foram estudados molecularmente 1005 indivíduos com critérios clínicos de FH. Destes, foram confirmados geneticamente com FH (FH positivos), 417 casos-índex (408 heterozigotos e 9 homozigotos). Com os estudos familiares identificaram- se adicionalmente 581 heterozigotos e 2 homozigotos. De entre os FH positivos, os casos-índex com variantes de alelo nulo apresentam um fenótipo mais severo do que os casos-índex com variantes de alelo defeituoso. Cerca de 1% dos casos-índex foram diagnosticados com outras causas monogénicas. Dos FH negativos, 34% apresenta hiper-Lp(a), 18% tem uma hipercolesterolemia de causa poligénica e 1% possui uma variante patogénica em heterozigotia nos genes fenocópias da FH. As diferentes causas genéticas contribuem para uma variedade de fenótipos que requerem diferentes formas de gestão da doença, terapias específicas e têm implicações na estratificação do risco cardiovascular e no rastreio dos familiares, sendo por esta razão essencial que seja identificada a etiologia da hipercolesterolemia o mais precocemente possível para melhorar o prognóstico dos indivíduos com FH.
- Distribuição temporal e geográfica da leptospirose humana diagnosticada em indivíduos residentes no norte de Portugal, 2014-2019Publication . Moura, Sofia; Rio, Carla; Gomes, Susana; Silva, Anabela SantosEm Portugal, a leptospirose humana é considerada uma doença de declaração obrigatória (DDO). De acordo com o relatório DDO 2013- -2016, a área geográfica de intervenção da ARS Norte é a segunda área do país com maior número de casos notificados de leptospirose em humanos. O objetivo deste estudo foi analisar a distribuição temporal e geográfica dos casos de leptospirose humana identificados em indivíduos residentes na região norte de Portugal, no período de 2014 a 2019, e que foram estudados no Centro de Saúde Pública Doutor Gonçalves Ferreira do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge. Realizou-se um estudo retrospetivo de 72 indivíduos com resultado positivo para pesquisa de anticorpos IgM para Leptospira spp. O maior número de casos foi registado em 2014 e o menor em 2019, 18 e 5 casos respetivamente. Em relação à distribuição por mês de diagnóstico laboratorial, verificou-se um maior número de casos diagnosticados entre os meses de junho e novembro (73,6%). Quanto à d istribuição geográfica por concelho de residência, o concelho que apresentou maior número de casos foi Vila Nova de Gaia (n=8). Do total de indivíduos diagnosticados com leptospirose humana, 79,1% residiam em freguesias classificadas como predominantemente ou mediamente urbanas. Os resultados obtidos revelaram uma assimetria na distribuição dos casos de leptospirose humana, notando-se uma maior frequência nos meses de verão/outono e em áreas predominantemente/mediamente urbanas. Este estudo é mais um contributo para o conhecimento da epidemiologia e dinâmica de transmissão da leptospirose em humanos na região norte de Portugal podendo, desta forma, ser útil para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e controlo da doença.
- Estratégia Nacional para a Medicina Genómica (PT_MedGen)Publication . Vicente, Astrid MouraA Medicina Genómica utiliza a informação contida no DNA de cada individuo para informar os seus cuidados de saúde, contribuindo para diagnósticos mais precisos e atempados, para ajustar a terapêutica certa para cada individuo e para estimar a sua predisposiçao a determinadas doenças, potenciando a sua prevenção. É assim um componente-chave da Medicina Personalizada. (...)
- LDLR variant classification by the ClinGen Familial Hypercholesterolemia Variant Curation Expert Panel - first 10 rounds of curationPublication . Chora, Joana Rita; Lacocca, Michael A.; Elnagheeb, Marwa; Kullo, Iftikhar J.; Bourbon, Mafalda; on behalf of the ClinGen FH VCEPFamilial hypercholesterolemia (FH) is the most common monogenic disorder of lipid metabolism associated with increased cardiovascular risk. FH is caused by pathogenic variants in three main FH genes, of which LDLR is the most frequent. Genetic testing can confirm the clinical diagnosis, but there are currently over 3700 different LDLR variants deposited in ClinVar. In 2022 the Clinical Genome Resource FH Variant Curation Expert Panel (VCEP) recommendations to classify LDLR variants were published. Here, we present the results of the first ten rounds of LDLR variant classification by the FH VCEP. The FH VCEP is currently composed of 12 reviewers, 19 curators, and 10 associated laboratories. Training of biocurators started in August/2021, sustained curation in November/2021, and the most recent round (10th) will end in June/2023. Variants with conflicting classifications in ClinVar and other variants in the same codon (required to properly classify variants) are being prioritized. The FH VCEP preparation team is composed of one alternating curator that uploads de-identified case data sent from associated labs, and one dedicated curator that screens and uploads published papers with functional studies into ClinGen’s Variant Curation Interface (VCI) prior to the curation round. Each variant is assessed using the VCI independently by two curators or one senior curator and approved by three reviewers before being officially published to the Evidence Repository and ClinVar. Once we complete our first ten curation rounds, we will have evaluated 451 LDLR variants: 25 with previous ClinVar review status of no stars (criteria not provided), 333 with one-star (conflicting and single submitter) and 93 with two-stars (multiple submitters, no conflicts). Prior ClinVar classifications were 246 conflicting, 148 Pathogenic/Likely pathogenic (P/LP), 45 Uncertain Significance (VUS), 10 Benign/Likely benign (B/LB) and 2 not provided, totalling only 35% of variants with definite classifications. Currently, 231 variants are published in ClinVar at three-star status, 85 are approved and in the process of being published, 64 are nearly approved and 71 are under evaluation. Among the 374 variants already with an FH VCEP classification, 157 were classified as P/LP, 186 as VUS, 24 as B/LB and only 7 remained conflicting, improving the number of definite classifications to 48% and decreasing the number of conflicting classifications by ~35-fold. Accurate genetic diagnosis relies on correct variant interpretation. FH VCEP guidelines significantly decrease conflicting classifications and provide expert-level consensus data that will facilitate genetic diagnosis, ultimately improving patient management and prognosis.
- ABCG5 and ABCG8 variants associated to sitosterolemia in ClinVar – state of artPublication . Miranda, Beatriz Raposo; Alves, Ana Catarina; Bourbon, MafaldaSitosterolemia is a rare lipid disorder characterized by the accumulation of plant sterols in the blood, which can lead to several cardiovascular complications. This autosomal recessive disorder is due to pathogenic alterations in ABCG5 and ABCG8 genes. We aimed to assess ClinVar information regarding ABCG5/8 variants possibly causing sitosterolemia. ClinVar was consulted, and all variants submitted as related to “sitosterolemia” were considered (even if some of these were also associated with other phenotypes such as “cardiovascular phenotype”). ClinVar review status of two stars (multiple submissions, no conflicts), one star (single submissions or conflicting interpretations) and no stars (no assertion criteria provided) were considered. The file extracted for ABCG5 analysis contained 295 variants and the file extracted for ABCG8 contained 138 variants. In both files appeared variants mentioning both genes ABCG5/ABCG8 (=11). These were not considered for the descriptive analysis to avoid overcounting. Concerning ABCG5 variants (n=295), 24 are classified as pathogenic/likely pathogenic (3 with review status of two stars, 7 with one, and 6 with no stars); 67 as benign/likely benign (25 with two stars and 42 with one star). Additionally, 160 were classified as variants of uncertain significance (VUS) (61 with two stars, 98 with one, and 1 with no stars), and 44 have conflicting interpretations of pathogenicity (review status of one star). In the ABCG8 variants file (n=138), 16 are classified as pathogenic/likely pathogenic (7 with review status of two stars, 5 with one star, and 4 with no stars); and 26 as benign/likely benign (all with two stars). Additionally, 59 were found classified as VUS (28 with two stars and 31 with one star), and 37 have conflicting interpretations of pathogenicity (review status of one star). Despite there is information in ClinVar about these variants being found in homozygosity/compound heterozygosity in sitosterolemia patients (enabling a genotype-phenotype analysis), the great majority of variants in both genes lack other kind of information as functional characterization and in silico prediction analysis. ClinVar constitutes a fundamental tool for data sharing and to be consulted to know if a specific variant has been reported elsewhere but lacks other important information for variant classification. Although the majority are nonsense variants there are still many missense variants that need other type of information to be classified as pathogenic and this poses an important gap in sitosterolemia diagnosis. It remains crucial to improve the classification and knowledge of ABCG5/8 variants since the correct genetic diagnosis of sitosterolemia is vital for a personalized treatment.
- Influência de variantes farmacogenéticas na utilização de fármacos: importância do gene DPYD enquanto marcador preditivo de toxicidade às fluoropirimidinasPublication . Alves, Diana; Ferreira, Filipa; Nogueira, Célia; Lopes, Altina; Pereira, Cristina; Vilarinho, LauraA presença de determinadas variantes em genes responsáveis pela codificação de proteínas com função de transportadores ou recetores envolvidos em vias de metabolização de xenobióticos, pode condicionar a resposta individual a determinados fármacos, comprometendo a resposta terapêutica e o prognóstico clínico. Desta forma, a farmacogenética é, nos tempos atuais, uma ferramenta essencial na medicina personalizada, uma vez que estudos genéticos permitem ao clínico prever a probabilidade de eficácia e de toxicidade de determinados fármacos, podendo assim individualizar o tratamento e melhorar a segurança dos doentes. A título de exemplo, podemos referir as variantes associadas ao gene FMO3 (Trimetilaminúria) que condicionarão a eficácia do tratamento com Sulindac, variantes no gene CBS (Homocistinúria clássica) que influenciarão a resposta dos doentes à terapia com Piridoxina (vitamina B6) bem como as variantes no gene DPYD (deficiência em dihidropirimidina desidrogenase) que originarão diferentes manifestações fenotípicas em indivíduos tratados com fluoropirimidinas (5-Fluorouracil, Capecitabina e Tegafur). O objetivo deste trabalho é alertar para a necessidade do estudo genético de indivíduos em tratamento com fármacos que sofram metabolização hepática. Pretende-se avaliar a importância de variantes já identificadas no gene DPYD, bem como de outras potencialmente relevantes, enquanto marcadores preditivos de toxicidade associada às fluoropirimidinas. Este estudo também contribuirá para alargar o espectro mutacional associado ao gene DPYD, para além das variantes incluídas nos kits comerciais do gene, que podem também influenciar a terapêutica/toxicidade com fluoropirimidinas.
- ClinVar Analysis of APOB Variants Associated with Familial HypercholesterolemiaPublication . Ferreira, Maria Simões; Alves, Ana Catarina; Bourbon, MafaldaFamilial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal semi dominant disorder of lipid metabolism characterized by elevated LDL cholesterol levels associated with an increased cardiovascular risk. FH can be caused by variants in LDLR, APOB, and PCSK9 genes. Although most of the cases are due to variants in the LDLR gene, the APOB gene is responsible for 5-10% of the cases. The number of variants in this gene has been increasing due to Next Generation Sequencing; however, for most of these variants, their effect on the LDLR cycle is not known. The aim of this work was to evaluate the APOB variants reported in ClinVar associated with familial hypercholesterolemia. The ClinVar repository was consulted on May 2023 for this analysis, and all APOB variants submitted associated with FH were extracted. Variants submitted with no associated condition (“not specified”, “not provided”) or associated with other conditions (“Hypobetalipoproteinemia”, “Familial hypobetalipoproteinemia”, “Inborn genetic diseases”, “Cardiovascular phenotype”) were excluded. Information regarding classification, review status, and functional characterization was considered for this analysis A total of 2586 APOB variants were identified associated with FH, most of which were reported simultaneously with another condition. A total of 844 variants were submitted only associated to FH condition. From these, the majority were missense variants (592), followed by synonymous alterations (169); 38 frameshifts and nonsense variants were found. In terms of ClinVar classification, 18 were classified as pathogenic, 8 as likely pathogenic, and 234 as likely benign. The remaining were considered variants of uncertain significance (VUS) (566) or presented conflicting interpretations of pathogenicity (18). Most APOB variants (708) presented a review status of clinical significance corresponding to one star (one submitter or multiple submitters with conflicting interpretations of evidence), with only 121 variants presenting two stars (multiple submitters with the same interpretation of the evidence); 15 variants did not present any star (submission did not include evidence). The great majority of these variants lack functional studies proving their effect. The lack of evidence and knowledge about APOB variants compromises their correct classification and the diagnosis of FH, being crucial to share information regarding the variants between countries. Functional studies are very important to understand the effect of the variants in protein function and can contribute to changing a classification of VUS. It would be important develop specification for classification of APOB variants to for an accurate classification.
- Perfis serológicos atípicos no diagnóstico laboratorial da infeção pelo vírus Epstein-Barr, 2015-2022Publication . Moura, Sofia; Rio, Carla; Almeida, Laura; Figueiredo, Maria Gabriela; Cavaleiro, Luísa; Silva, Anabela SantosOs testes laboratoriais de pesquisa de anticorpos específicos para o vírus Epstein-Barr são uma das ferramentas usadas para a rápida e correta identificação da infeção causada por este vírus. No entanto, existem perfis serológicos atípicos que dificultam a obtenção de um diagnóstico. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar a frequ ência dos perfis serológicos atípicos e caracterizar a sua distribuição em indivíduos cuja pesquisa de anticorpos foi realizada no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge. Foi realizada uma análise retrospetiva de 1346 indivíduos residentes em Portugal, com per fil serológico completo para o diagnóstico laboratorial da infeção pelo vírus Epstein-Barr, obtido entre 2015 e 2022. Dos indivíduos incluídos no estudo, 192 (14,2%) apresentaram um perfil serológico atípico. O perfil serológico atípico mais frequente foi a presença de anticorpos IgG VCA/EA isolados (8,3%; 112/1346), seguido da pre sença simultânea de anticorpos IgM VCA, IgG VCA/EA e IgG EBNA-1 (3,6%; 48/1346), depois o perfil de anticorpos IgG EBNA-1 isolados (1,6%; 22/1346) e, por último, o perfil de anticorpos IgM VCA iso lados (0,7%; 10/1346). No geral, a frequência dos perfis serológi cos atípicos obtida neste estudo está de acordo com a literatura. Em comparação com outro estudo realizado em Portugal, os perfis de anticorpos IgG EBNA-1 isolados e anticorpos IgM VCA isolados apre sentaram uma frequência ligeiramente superior. O presente estudo demonstra a importância dos perfis atípicos no diagnóstico seroló gico da infeção pelo vírus Epstein-Barr e a necessidade de efetuar testes serológicos e moleculares adicionais, que variam de acordo com a especificidade de cada perfil atípico.
- Análise bioquímica do líquido cefalorraquidiano para o diagnóstico de doenças hereditárias dos neurotransmissores: casuística e experiência laboratorialPublication . Rodrigues, M. RosárioAs doenças genéticas relacionadas com o metabolismo dos neurotransmissores são um grupo de doenças neurometabólicas em expansão. Neste artigo fazemos a revisão da análise de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR) para o diagnóstico de Doenças Hereditárias dos Neurotransmissores (DHN). Fez-se um levantamento retrospetivo dos doentes submetidos a análise bioquímica dos neurotransmissores (NT), por apresentarem suspeita de DHN, com uma variabilidade de apresentações neurológicas e com idades que variavam entre a idade neonatal, pediátrica e adulta. O estudo foi efetuado no laboratório de Bioquímica Genética/Endocrinologia Especial do Hospital Dona Estefânia (HDE), CHULC, Lisboa, num período compreendido entre 2015-2021. Dos 277 casos levantados 107 (38,6%) apresentavam concentração de metabolitos dentro dos valores de referência. Dos restantes 170 pacientes que apresentavam alterações, três (1,08%) apresentaram um perfil bioquímico compatível com défice primário dos NT, confirmado por diagnóstico molecular; em 165 dos casos (59,6%) concluiu-se que a s alterações dos metabolitos estavam relacionadas com alterações secundárias. Os restantes dois casos (0,72%) correspondiam a distonias sensíveis à dopa, e permaneceram sem confirmação molecular. Tentamos explorar a correlação de alterações secundárias dos neurotransmissores major com as manifestações clínicas. Com este trabalho preliminar pretendemos divulgar e evidenciar a importância destes diagnósticos, que permitem excluir alterações primárias de secundárias e, ainda, partilhar a experiência e a casuística que servirá de base a um futuro artigo de investigação mais completo.
- Impacto da mineração de lítio na saúde: resultados preliminares do projeto ILiFOODPublication . Jesus, Susana; Ventura, Marta; Miranda, Diogo; Delgado, Inês; Rego, Andreia; Gueifão, Sandra; Ribeiro, Mariana; Assunção, Ricardo; Castanheira, Isabel; Neves, Orquídia; Coelho, InêsA atividade mineira para exploração de lítio está em expansão devido à utilização de lítio em baterias de produtos eletrónicos ou veículos elétricos. Os níveis de lítio nas águas, solos e alimentos em diferentes regiões geográficas são variáveis, especialmente nas zonas próximas de explorações de lítio. O projeto exploratório ILiFOOD tem como objetivo avaliar o impacto da mineração de lítio nas explorações agrícolas/hortas familiares de locais circundantes e na ingestão alimentar das populações. A investigação contribuirá para avaliar o risco de exposição das populações locais ao lítio, e a outros elementos químicos, com base nos seus níveis em vegetais (couves e batatas) e em águas (de rega e de consumo) e solos provenientes de zonas rurais próximas e afastadas de minas ativas com recursos de lítio, localizadas nas regiões de Barroso- -Alvão e Guarda. Para estimar a exposição da população, serão aplica dos inquéritos sociodemográficos e de consumo alimentar aos residentes dos locais em estudo. Trata-se de um estudo inovador em Portugal que irá, pela primeira vez, explorar a relação entre a exposição ali mentar e a atividade mineira da exploração de recursos litiníferos. Os resultados preliminares obtidos na envolvente da mina C57 (Guarda) revelaram teores mais elevados de Li nas couves amostradas nas hortas localizadas até 0,5 km de distância da mina.