Influência de variantes farmacogenéticas na utilização de fármacos: importância do gene DPYD enquanto marcador preditivo de toxicidade às fluoropirimidinas

Alves, Diana; Ferreira, Filipa; Nogueira, Célia; Lopes, Altina; Pereira, Cristina; Vilarinho, Laura

http://hdl.handle.net/10400.18/8640

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A presença de determinadas variantes em genes responsáveis pela codificação de proteínas com função de transportadores ou recetores envolvidos em vias de metabolização de xenobióticos, pode condicionar a resposta individual a determinados fármacos, comprometendo a resposta terapêutica e o prognóstico clínico. Desta forma, a farmacogenética é, nos tempos atuais, uma ferramenta essencial na medicina personalizada, uma vez que estudos genéticos permitem ao clínico prever a probabilidade de eficácia e de toxicidade de determinados fármacos, podendo assim individualizar o tratamento e melhorar a segurança dos doentes. A título de exemplo, podemos referir as variantes associadas ao gene FMO3 (Trimetilaminúria) que condicionarão a eficácia do tratamento com Sulindac, variantes no gene CBS (Homocistinúria clássica) que influenciarão a resposta dos doentes à terapia com Piridoxina (vitamina B6) bem como as variantes no gene DPYD (deficiência em dihidropirimidina desidrogenase) que originarão diferentes manifestações fenotípicas em indivíduos tratados com fluoropirimidinas (5-Fluorouracil, Capecitabina e Tegafur). O objetivo deste trabalho é alertar para a necessidade do estudo genético de indivíduos em tratamento com fármacos que sofram metabolização hepática. Pretende-se avaliar a importância de variantes já identificadas no gene DPYD, bem como de outras potencialmente relevantes, enquanto marcadores preditivos de toxicidade associada às fluoropirimidinas. Este estudo também contribuirá para alargar o espectro mutacional associado ao gene DPYD, para além das variantes incluídas nos kits comerciais do gene, que podem também influenciar a terapêutica/toxicidade com fluoropirimidinas.

The presence of certain variants in genes responsible for encoding transporters or receptors involved in xenobiotic metabolism pathways can influence an individual's response to certain drugs, compromising therapeutic efficacy and clinical prognosis. Therefore, pharmacogenetics is currently an essential tool in personalized medicine, as genetic studies allow clinicians to predict the likelihood of efficacy and toxicity of specific drugs, enabling individualized treatment and improving patient safety. As an example, we can mention variants associated with the FMO3 gene (Trimethylaminuria) that affect the effectiveness of Sulindac treatment, variants in the CBS gene (Classical homocystinuria) that influence patients' response to Pyridoxine (vitamin B6) therapy, as well as variants in the DPYD gene (dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency) that result in different phenotypic manifestations in individuals treated with fluoropyrimidines (5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur). The aim of this study is to highlight the need for genetic testing of individuals undergoing treatment with drugs that undergo hepatic metabolism. Additionally, we intend to evaluate the importance of already identified variants in the DPYD gene, as well as other potentially relevant ones, as predictive markers for fluoropyrimidine-associated toxicity. Furthermore, we also aim to contribute to expanding the mutational spectrum associated with the DPYD gene, beyond the variants included in commercial gene kits, which could also influence the therapy/toxicity of fluoropyrimidines.