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- An Antisense Oligonucletide based therapy for a rare disease: in vitro and in vivo studiesPublication . Gonçalves, M.; Matos, L.; Santos, J.I.; Coutinho, M.F.; Prata, M.J.; Pires, M.J.; Oliveira, P.A.; Alves, SandraMucolipidosis type II (ML II) is a Lysosomal Storage Disorder caused by the deficiency of the enzyme GlcNAc-1-phosphotransferase. This enzyme is responsible for the addition of the mannose-6-phosphate marker to lysosomal enzymes allowing their targeting to lysosomes. From the several ML II mutations, the deletion of two nucleotides from GNPTAB exon 19 (c.3503_3504del) is the most frequent, making it a good target for a mutation specific therapy. In this study, we explored an innovative therapeutic strategy based on the use of antisense oligonucleotides (ASOs) for ML II. In a previous study1 on fibroblasts from ML II patients, ASOs were used to skip exon 19 of the GNPTAB pre-mRNA, successfully resulting in the production of an in-frame mRNA. Currently, our objective is to evaluate the therapeutic potential of this approach, both in vitro in C57BL/6 fibroblasts and in vivo in C57BL/6 mice.
- Molecular profile and peripheral markers of neurodegeneration in patients with Niemann-Pick type C: Decrease in Plasminogen Activator Inhibitor type 1 and Platelet-Derived Growth Factor type AAPublication . Hammerschmidt, Tatiane Grazieli; Encarnação, Marisa; Lamberty Faverzani, Jéssica; de Fátima Lopes, Franciele; Oliveira, Fabiano Poswar de; Fischinger Moura de Sousa, Carolina; Ribeiro, Isaura; Alves, Sandra; Giugliani, Roberto; Regla Vargas, CarmenNiemann-Pick type C1 (NPC1) is a fatal inherited disease, caused by pathogenic variants in NPC1 gene, which leads to intracellular accumulation of non-esterified cholesterol and glycosphingolipids. This accumulation leads to a wide range of clinical manifestations, including neurological and cognitive impairment as well as psychiatric disorders. The pathophysiology of cerebral damage involves loss of Purkinje cells, synaptic disturbance, and demyelination. Miglustat, a reversible inhibitor of glucosylceramide synthase, is an approved treatment for NPC1 and can slow neurological damage. The aim of this study was to assess the levels of peripheric neurodegeneration biomarkers of NPC1 patients, namely brain-derived neurotrophic factor (BDNF), platelet-derived growth factors (PDGF-AA and PDGF-AB/BB), neural cell adhesion molecule (NCAM), PAI-1 Total and Cathepsin-D, as well as the levels of cholestane-3β,5α,6β-triol (3β,5α,6β-triol), a biomarker for NPC1. Molecular analysis of the NPC1 patients under study was performed by next generation sequencing (NGS) in cultured fibroblasts. We observed that NPC1 patients treated with miglustat have a significant decrease in PAI-1 total and PDGF-AA concentrations, and no alteration in BDNF, NCAM, PDGF-AB/BB and Cathepsin D. We also found that NPC1 patients treated with miglustat have normalized levels of 3β,5α,6β-triol. The molecular analysis showed four described mutations, and for two patients was not possible to identify the second mutated allele. Our results indicate that the decrease of PAI-1 and PDGF-AA in NPC1 patients could be involved in the pathophysiology of this disease. This is the first work to analyze those plasmatic markers of neurodegenerative processes in NPC1 patients.
- An integrated solution using bench spreadsheets to monitor Quality control indicators and performance in medicine laboratoriesPublication . Miranda, Armandina; Costa, Sandra; Costa, Alcina; Alvim, Marta; Correia, Helena; Carletto, Aline; Faria, Ana PaulaLaboratory Quality Control (LQC) in medical laboratories is a tool to monitor the procedures of pre analytical, intra analytical and post analytical phases. The data statistic analyze allow the quantification of the random errors using the variation coefficients (CV%) obtained by Internal Quality Control (IQC) and the systematic errors (bias%), from the results of External Quality Control (EQC). These results are combined to calculate the Total Error (TE) and Measurement of Uncertainty (MAU), that allows the knowledge of the precision and accuracy and follow the performance of laboratory by comparison with the quality specifications. The main objective is to present a tool as a bench spreadsheet developed in National Institute of Health Doctor Ricardo Jorge (INSA), aiming to help the national and portuguese speaking countries laboratories, to calculate the main indicators of the LQC: TE, Sigma level and MU using IQC and EQC results, in a simplified way.
- Efetividade das Vacinas contra COVID-19 nos Militares da Marinha PortuguesaPublication . Machado, Ausenda; Kislaya, Irina; Gómez, Verónica; Araújo Costa, Pedro Luís; Silva, Sílvia; Gonçalves Deus, Rui; Nunes Ramos, Luís Miguel; Ferreira e Ferreira, Ludovico Emanuel; Pinguicha Ferreira, Laura; Coelho, InêsEnquadramento e objetivos: No âmbito da campanha de vacinação para controlar a pandemia da COVID-19, importou medir o efeito da vacinação contra a COVID-19, em condições reais. Os Militares da Marinha Portuguesa, devido às suas funções de defesa e apoio à população no âmbito da pandemia, foram considerados população em elevado risco de exposição, tendo sido elegíveis para vacinação a partir de dezembro de 2020. A toma da dose de reforço teve início em novembro de 2021. Através de dados de registos eletrónicos de saúde da Marinha Portuguesa, este estudo pretendeu estimar a efetividade da vacina contra a infeção por SARS-CoV-2 confirmada laboratorialmente, globalmente e por tempo desde conclusão do esquema primário de vacinação e dose de reforço, nos Militares da Marinha Portuguesa. Métodos: Foi estabelecida uma coorte retrospetiva com a duração de 20 meses (dezembro de 2020 a junho de 2022), de militares no ativo e da reserva da Marinha Portuguesa, elegíveis para vacinação contra COVID-19 que consentiram participar neste estudo. O convite foi feito por e-mail e o consentimento foi obtido para ligar dados eletrónicos de saúde e de vacinação dos registos da Marinha Portuguesa. O estado vacinal foi definido como parâmetro variável no tempo e os participantes foram considerados como vacinados com vacinação primária completa se receberam uma dose de Janssen ou duas doses de qualquer combinação de Comirnaty, Moderna ou Astrazeneca, há pelo menos 14 dias. A toma de dose de reforço foi, também, considerada. Foi utilizada a regressão de Cox com dependência temporal para cada outcome e grupo em análise. A efetividade foi estimada através de 100%*(1-hazard ratio), ajustada para idade, sexo e presença de doença crónica. Resultados: Um total de 860 militares da Marinha Portuguesa aceitou participar no estudo. Destes, 83,6% eram do sexo masculino, com idade compreendida entre os 21 e os 63 anos de idade, sendo que 31,6% tinham pelo menos uma doença crónica. De entre os militares vacinados, 38,7% foram inoculados com a vacina Comirnaty, 33,0% com AstraZeneca, 24,5% com Janssen e 3,8% com Moderna. A efetividade geral do esquema de vacinação primária completo foi de 54,0% (-5,7 a 79,9) após 14 dias da toma da última dose. Esta estimativa foi de 73% (16,5 a 90,1), 14 a 97 dias após a conclusão do esquema de vacinação primário e um efeito decrescente foi observado entre 98 a 181 dias e 182+ dias após conclusão de esquema de vacinação primária: 47,6% (-43,5 a 80,9) e 37,8% (-60,4 a 75,9), respetivamente. A efetividade geral, 14 dias após esquema primário completo e dose de reforço foi de 21,4% (-84,7 a 66,5). Conclusão: Em relação às estimativas globais da efetividade da vacina contra SARS-CoV-2 confirmado laboratorialmente, de acordo com o tempo desde a vacinação completa, observamos um efeito decrescente, semelhante à população em geral. Esses resultados devem ser interpretados com cautela dada a alta incerteza das estimativas.
- Molecular Capture of Mycobacterium tuberculosis Genomes Directly from Clinical Samples: A Potential Backup Approach for Epidemiological and Drug Susceptibility InferencesPublication . Macedo, Rita; Isidro, Joana; Ferreira, Rita; Pinto, Miguel; Borges, Vítor; Duarte, Sílvia; Vieira, Luís; Gomes, João PauloThe application of whole genome sequencing of Mycobacterium tuberculosis directly on clinical samples has been investigated as a means to avoid the time-consuming need for culture isolation that can lead to a potential prolonged suboptimal antibiotic treatment. We aimed to provide a proof-of-concept regarding the application of the molecular capture of M. tuberculosis genomes directly from positive sputum samples as an approach for epidemiological and drug susceptibility predictions. Smear-positive sputum samples (n = 100) were subjected to the SureSelectXT HS Target Enrichment protocol (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) and whole-genome sequencing analysis. A higher number of reads on target were obtained for higher smear grades samples (i.e., 3+ followed by 2+). Moreover, 37 out of 100 samples showed ≥90% of the reference genome covered with at least 10-fold depth of coverage (27, 9, and 1 samples were 3+, 2+, and 1+, respectively). Regarding drug-resistance/susceptibility prediction, for 42 samples, ≥90% of the >9000 hits that are surveyed by TB-profiler were detected. Our results demonstrated that M. tuberculosis genome capture and sequencing directly from clinical samples constitute a potential valid backup approach for phylogenetic inferences and resistance prediction, essentially in settings when culture is not routinely performed or for samples that fail to grow.
- Seroprevalence of Specific SARS-CoV-2 Antibodies during Omicron BA.5 Wave, Portugal, April-June 2022Publication . Kislaya, Irina; Melo, Aryse; Barreto, Marta; Henriques, Camila; Aniceto, Carlos; Manita, Carla; Ramalhete, Sara; Santos, João Almeida; Soeiro, Sofia; Rodrigues, Ana PaulaAfter the rapid spread of SARS-CoV-2 BA.5 Omicron lineage in Portugal, we developed a seroepidemiologic survey based on a sample of 3,825 residents. Results indicated that from April 27 through June 8, 2022, the estimated seroprevalence of SARS-CoV-2 nucleocapsid or spike IgG was 95.8%, which indicates a high level of protection.
- Maternal age and the prevalence of congenital heart defects in Europe, 1995–2015: A register‐based studyPublication . Mamasoula, Chrysovalanto; Bigirumurame, Theophile; Chadwick, Thomas; Addor, Marie‐Claude; Cavero‐Carbonell, Clara; Matias Dias, Carlos; Echevarría‐González‐de‐Garibay, Luis‐Javier; Gatt, Miriam; Khoshnood, Babak; Klungsoyr, Kari; Randall, Kay; Stoianova, Sylvia; Haeusler, Martin; Nelen, Vera; Neville, Amanda J.; Perthus, Isabelle; Pierini, Anna; Bertaut‐Nativel, Bénédicte; Rissmann, Anke; Rouget, Florence; Schaub, Bruno; Tucker, David; Wellesley, Diana; Zymak‐Zakutnia, Natalya; Barisic, Ingeborg; de Walle, Hermien E.K.; Lanzoni, Monica; Sayers, Gerardine; Mullaney, Carmel; Pennington, Lindsay; Rankin, JudithBackground: Evidence on the direction and strength of association between maternal age and the prevalence of congenital heart defects (CHD) in different age group categories is conflicting. Some studies have illustrated different trends with an increase in prevalence in younger and older age groups while other studies have reported a linear relationship. Given the increase in maternal age over recent years, it is important to study the CHD prevalence by maternal age. Objectives: To examine the association between maternal age and the prevalence of CHD in Europe between 1995 and 2015 using population-based data from 24 registries belonging to the European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) network. Methods: Associations over time of all nonsyndromic CHD according to maternal age category and for three CHD severity groupings (severity group I: very severe; severity group II: severe; severity group III: less severe) were examined using Bayesian multilevel Poisson regression modeling. Further subgroup analyses were undertaken within four maternal age-bands: ≤24, 25–29, 30–34 and 35–44 years. Descriptive summaries are also presented. Results: There were 51,608 nonsyndromic CHD cases in Europe over the 20-year study period. Total prevalence for all CHD combined was increased for younger mothers (≤24 years) and for mothers 35–44 years of age when compared with mothers aged 25–29 years (reference group) (IRR: 1.05, 95% CI: 1.02, 1.07). The total prevalence was increased for severity group I (very severe) only for younger mothers compared to those aged 25–29 years (IRR: 1.14, 95% CI: 1.04, 1.23). We found an increased prevalence of the following CHD subtypes: double outlet right ventricle (IRR:1.33, 95% CI: 1.09, 1.60), hypoplastic left heart syndrome (IRR: 1.18, 95% CI: 1.05, 1.32), hypoplastic right heart syndrome (IRR: 1.41, 95% CI: 1.05, 1.84), atrioventricular septal defect (IRR: 1.15, 95% CI: 1.01, 1.32), coarctation of aorta (IRR: 1.15, 95% CI: 1.03, 1.28) and atrial septal defect (IRR: 1.08, 95% CI: 1.02, 1.13). For older mothers (35–44 years) compared to the reference category, we observed an increased risk in the prevalence for severity group II (IRR: 1.09, 95% CI: 1.03, 1.14), severity group III (IRR: 1.05, 95% CI: 1.01, 1.08) and an increased prevalence of the CHD subtypes: Pulmonary valve stenosis (IRR: 1.22, 95% CI: 1.09, 1.34), ASD (IRR: 1.07, 95% CI: 1.02, 1.13), CoA (IRR: 1.18, 95% CI: 1.06, 1.32) and Tetralogy of Fallot (IRR: 1.14, 95% CI: 1.01, 1.28). Finally, for all age categories compared to the reference category, different associations of ASD and an increased prevalence of CoA was also observed. Conclusions: Based on data for cases of CHD from 24 European populationbased registries, evidence of a positive association between maternal age and the total prevalence of CHD for younger (≤24 years old) and older (35–44 years old) mothers was observed. The results suggest that young maternal age (≤24 years old) is a factor associated with severe CHD phenotypes while a positive association between advanced maternal age (35–44 years old) and mild CHD phenotypes was observed.
- Pla Films Loaded with Green Tea and Rosemary Polyphenolic Extracts as an Active Packaging for Almond and BeefPublication . Andrade, Mariana; Barbosa, Cássia; Cerqueira, Miguel; Azevedo, Ana Gabriela; Barros, Carolina; Machado, Ana Vera; Coelho, Anabela; Furtado, Rosália; Belo Correia, Cristina; Saraiva, Margarida; Vilarinho, Fernanda; Sanches Silva, Ana; Ramos, FernandoAbstract: The antioxidant capacity and the phenolic compounds of extracts from Green Tea and Rosemary was determined. RE presented a higher antioxidant capacity and higher content of TPC and flavonoids than GTE. While the main phenolic compounds identified in RE were carnosic acid, carnosol and rosmarinic acid, in GTE were catechin, epigallocatechin gallate, epicatechin, rutin and gallic acid. Active PLA films were prepared by the incorporation of GTE and RE at different percentages, followed by the evaluation of their properties. Afterwards, almonds and beef were selected as model foodstuff and packaged with active PLA films.PLA with 4 % of GTE presented a higher WVP and opacity, while PLA with 4% (w/w) of RE presented the highest O2 permeability. PLA with 2 and 4 % (w/w) of GTE presented the highest DPPH inhibition percentage and the highest total content in phenolic compounds and flavonoids at the end of 10 days (at 40 °C), in contact with a fatty food simulant. Regarding the almond packaged with the active films, PLA films with 2 and 4 % of RE were the most effective in the reduction of oxidation, allowing to obtain the lowest malonaldehyde (MDA) content and the lowest peroxides, at the end of 60 days of storage at room temperature. In addition, PLA with GTE and RE inhibited the formation of MDA content in beef stored for 11 days at 4 °C. This study shows that these PLA active packages can contribute for delaying lipid oxidation in foodstuffs with high fat content.
- Aspergillosis in free-ranging Magellanic penguinsPublication . Melo, Aryse Martins; Poester, Vanice Rodrigues; Trápaga, Mariana Rodrigues; Stevens, David A.; Canabarro, Paula Lima; Adornes, Andréa Corrado; da Silva, Andrine Paiva; Estima, Sérgio Curi; Frere, Esteban; Sabino, Raquel; Xavier, Melissa OrzechowskiWe evaluated the mortality due to aspergillosis in free-ranging Magellanic penguins during their migration and the reproductive season. A total of 98 carcasses of penguins were collected along 370 km of coastline in Southern Brazil, between June 2017 and October 2019, and from reproductive colonies in Patagonian Argentina, in January 2019. All animals were necropsied, and only proven cases were computed. Aspergillosis was diagnosed in 2.5% of the penguins evaluated during their migration route. Our study, of the Southern coast of Brazil, is the first to demonstrate that aspergillosis is an important cause of mortality in free-ranging penguins. The implications of these findings in the One Health context are discussed
- Monitorização da Mortalidade 2022Publication . Silva, Susana; Torres, Ana Rita; Nunes, Baltazar; Rodrigues, Ana PaulaA monitorização da mortalidade por todas as causas é uma ferramenta útil na identificação de fenómenos de saúde, ou desastres de elevada gravidade ou de elevada incidência na população e impacto na mortalidade. Em Portugal, a monitorização da mortalidade é realizada, desde 2007, pelo Departamento de Epidemiologia do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, permitindo estimar impactos associados a diversos eventos tais como: epidemias de gripe, COVID-19, períodos de temperaturas extremas e acidentes. Este relatório tem como objetivos, descrever a evolução da mortalidade por todas as causas durante o ano de 2022 [semana 01/2022 à semana 52/2022 (03 janeiro de 2022 a 01 janeiro de 2023)], bem como identificar e analisar os períodos de excesso de mortalidade identificados. No período em estudo, foram registados 124.602 óbitos em Portugal, tendo sido identificados quatro períodos de excesso de mortalidade a nível nacional [6.135 óbitos em excesso (IC 95%: 5.214-7.056)]: 1. 17 janeiro a 06 de fevereiro: 891 óbitos em excesso (IC 95%: 479-1.303; 12 % de excesso em relação ao esperado); temporalmente coincidente com uma onda de COVID-19 e um período de temperaturas baixas, identificado pelo sistema de vigilância FRIESA como um período de frio extremo com efeito provável na mortalidade; 2. 23 de maio a 19 de junho: 1.744 óbitos em excesso (IC 95%: 1.268-2.220; 21 % de excesso em relação ao esperado); temporalmente coincidente com uma vaga de COVID-19 e um período de temperaturas anormalmente elevadas para a época do ano de acordo com o Instituto Português do Mar e da Atmosfera (IPMA); 3. 04 de julho a 07 de agosto: 2.401 óbitos em excesso (IC 95%: 1.869-2.933; 25 % de excesso em relação ao esperado); temporalmente coincidente com períodos de calor extremo, identificados pelo sistema de vigilância ÍCARO; 4. 28 de novembro a 18 de dezembro: 1.099 óbitos em excesso (IC 95%: 687-1.511; 15 % de excesso em relação ao esperado); coincidentes com o período epidémico da gripe. Foram observados períodos de excesso de mortalidade em todas as regiões, embora com diferente duração e magnitude. A região Norte foi a região em que se identificou um maior número de semanas de excesso de mortalidade (18) distribuídas por quatro períodos. Observaram-se excessos de mortalidade no grupo etário 15 aos 24 anos de idade e nos grupos etários acima dos 65 anos. existindo um gradiente crescente com a idade em relação ao número de semanas em excesso de mortalidade (65-74 anos: 6 semanas; 75-84 anos: 9 semanas; e 85 mais: 22 semanas). Dada a coincidência temporal, podemos concluir que a maioria dos períodos de excessos de mortalidade identificados quer a nível nacional, quer a nível regional, terão estado potencialmente associados a fenómenos amplamente conhecidos por poderem ter impactos na mortalidade, particularmente, as epidemias de gripe e COVID-19 e os períodos de calor e frio extremos. Salientando-se que, os impactos devido à gripe e COVID-19 terão sido inferiores do que o observado noutros invernos, embora os impactos observados no verão tenham sido superiores aos observados em anos anteriores (ainda que dentro do esperado para a magnitude e duração dos períodos de calor registados). Refira-se que o aumento da taxa de mortalidade em vários grupos etários indica um aumento do risco de morrer, em relação a anos pré-pandemia, que não parece totalmente explicado pelo envelhecimento populacional, uma vez que ao contrário do que se observava antes da pandemia a taxa de mortalidade padronizada aumentou a partir de 2020 e ainda não regressou aos valores pré-pandemia.
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