Publication
A desregulaĆ§Ć£o da homeostase do ferro: base molecular e patologias associadas
| dc.contributor.author | Faustino, Paula | |
| dc.date.accessioned | 2016-05-25T13:19:10Z | |
| dc.date.available | 2016-05-25T13:19:10Z | |
| dc.date.issued | 2016-03 | |
| dc.description.abstract | A homeostase do ferro requer um rigoroso processo de regulaĆ§Ć£o, uma vez que este Ć© um elemento essencial para alguns dos mecanismos celulares bĆ”sicos mas, quando se encontra em excesso, origina profundos danos celulares e falha de Ć³rgĆ£os. Dado que o organismo humano nĆ£o possui um mecanismo ativo de excreĆ§Ć£o de ferro, Ć© essencial que a sua homeostase seja estabelecida atravĆ©s de uma estreita comunicaĆ§Ć£o entre os locais de absorĆ§Ć£o, utilizaĆ§Ć£o e armazenamento. Esta interligaĆ§Ć£o Ć© conseguida, essencialmente, atravĆ©s da aĆ§Ć£o de uma hormona circulante, a hepcidina. A hepcidina Ć© sintetizada ao nĆvel dos hepatĆ³citos do fĆgado, sendo a sua expressĆ£o aumentada pelos nĆveis de ferro e inflamaĆ§Ć£o e suprimida pela eritropoiese e hipoxia. A hepcidina regula negativamente a absorĆ§Ć£o duodenal do ferro proveniente da alimentaĆ§Ć£o, a libertaĆ§Ć£o pelos macrĆ³fagos do ferro resultante da fagocitose dos glĆ³bulos vermelhos senescentes, assim como a libertaĆ§Ć£o do ferro armazenado nos hepatĆ³citos. A hemocromatose hereditĆ”tria (HH) do tipo 1 Ć© uma doenƧa de transmissĆ£o autossĆ³mica recessiva associada a mutaƧƵes no gene HFE (p.Cys282Tyr e p.His63Asp). Ć a patologia humana mais comum de sobrecarga primĆ”ria em ferro, apresenta penetrĆ¢ncia incompleta, e Ć© um dos distĆŗrbios genĆ©ticos mais frequentes em caucasianos de ascendĆŖncia Norte-Europeia. Na hemocromatose, apesar de haver um excesso de ferro no organismo, este facto nĆ£o Ć© refletido no nĆvel de expressĆ£o da hormona hepcidina (cujos nĆveis deveriam aumentar). Pelo contrĆ”rio, o nĆvel de expressĆ£o da hepcidina encontra-se diminuĆdo o que perpetua a constante absorĆ§Ć£o do ferro a nĆvel duodenal. Os sintomas associados Ć doenƧa iniciam-se geralmente na meia-idade e comeƧam por consistir em sintomas gerais de fadiga e dores articulares. No entanto, a progressiva acumulaĆ§Ć£o do ferro em vĆ”rios Ć³rgĆ£os (tais como fĆgado, coraĆ§Ć£o e pĆ¢ncreas) provoca aĆ graves danos, tais como cirrose, carcinoma hepatocelular, cardiomiopatias e diabetes. Para alĆ©m da HH do tipo 1, podem ocorrer outros tipos de hemocromatose por mutaƧƵes noutros genes relacionados com o metabolismo do ferro (tais como TFR2, HJV, HAMP, SLC40A1, etc). MutaƧƵes em genes como HAMP e HJV associam-se a hemocromatoses mais graves, de inĆcio ainda na juventude (hemocromatose juvenil). A implementaĆ§Ć£o no nosso laboratĆ³rio da nova metodologia de Next-Generation Sequencing permitiu-nos realizar a pesquisa de variantes simultaneamente em 6 genes relacionados com o metabolismo do ferro, em 88 doentes com fenĆ³tipo de hemocromatose hereditĆ”ria nĆ£o-clĆ”ssica. Foram identificadas 54 variantes diferentes sendo algumas delas novas. Estudos in silico e estudos funcionais in vitro (em linhas celulares) permitiram-nos comprovar a patogenicidade de algumas das variantes novas e compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento da sobrecarga em ferro. Pelo contrĆ”rio, no lado oposto do espetro das patologias relacionadas com o ferro, encontram-se as anemias por falta de ferro (anemias ferropĆ©nicas). A OrganizaĆ§Ć£o Mundial de SaĆŗde define anemia quando os nĆveis de hemoglobina no sangue sĆ£o menores do que 12 g/dL na Mulher e 13 g/dL no Homem. A hemoglobina Ć© a proteĆna existente nos glĆ³bulos vermelhos do sangue, responsĆ”vel pelo transporte de oxigĆ©nio no organismo, e cuja molĆ©cula Ć© um tetrĆ¢mero formado por 4 cadeias polipeptĆdicas (as globinas) e 4 grupos heme que contĆŖm 4 Ć”tomos de ferro. A falta de ferro impede que se formem as molĆ©culas de hemoglobina a nĆveis normais em cerca de 20% da populaĆ§Ć£o portuguesa e isso Ć© devido a carĆŖncias alimentares ou a dificuldades na absorĆ§Ć£o do ferro proveniente da alimentaĆ§Ć£o. Entre os fatores genĆ©ticos moduladores desta Ćŗltima situaĆ§Ć£o parecem estar algumas variantes polimĆ³rficas no gene TMPRSS6, codificante da proteĆna Matriptase-2, um dos agentes envolvidos na regulaĆ§Ć£o da expressĆ£o da hepcidina. Por outro lado, mutaƧƵes neste gene dĆ£o origem a anemias ferropĆ©nicas graves, refratĆ”rias ao tratamento oral com ferro (Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia - IRIDA). As Hemoglobinopatias sĆ£o outro tipo de anemia hereditĆ”ria. Estas nĆ£o estĆ£o relacionadas com o dĆ©fice de ferro mas sim com defeitos nas cadeias globĆnicas, constituintes da hemoglobina (Ī±2Ī²2). As hemoglobinopatias que estĆ£o relacionadas com um problema quantitativo, ou seja quando hĆ” ausĆŖncia ou diminuiĆ§Ć£o de sĆntese de uma cadeia globĆnica, denominam-se talassĆ©mias: beta-talassĆ©mia, alfa-talassĆ©mia, delta-talassĆ©mia, etc, consoante o gene afetado. Por outro lado, quando o problema Ć© de carĆ”cter qualitativo, ou seja ocorre a sĆntese de uma cadeia globĆnica estruturalmente anĆ³mala, esta Ć© denominada uma variante de hemoglobina. Enquadra-se neste Ćŗltimo grupo a Anemia das CĆ©lulas Falciformes ou Drepanocitose. As hemoglobinopatias sĆ£o das patologias genĆ©ticas mais frequentes no mundo, sendo que nalguns locais sĆ£o um grave problema de saĆŗde pĆŗblica. Em Portugal foram realizados estudos epidemiolĆ³gicos que permitiram determinar a frequĆŖncia de portadores na populaĆ§Ć£o e foi implementado um programa de prevenĆ§Ć£o. | pt_PT |
| dc.description.sponsorship | FCT: PTDC/SAU-GMG/64494/2006; PEst-OE/SAU/UI0009/2011; PIC/IC/83084/2007 | pt_PT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10400.18/3830 | |
| dc.language.iso | por | pt_PT |
| dc.peerreviewed | no | pt_PT |
| dc.publisher | Instituto Nacional de SaĆŗde Doutor Ricardo Jorge, IP | pt_PT |
| dc.relation | Study of post-transcriptional regulation of HFE gene expression - a contribution to understand its role in iron homeostasis and in Hereditary Hemochromatosis development | |
| dc.relation | DEVELOPMENT AND VALIDATION OF VASO-OCCLUSION EARLY PREDICTORS IN A MENDELIAN MODEL OF VASCULAR DISEASE | |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ | pt_PT |
| dc.subject | Homeostase HereditƔria | pt_PT |
| dc.subject | Metabolismo do Ferro | pt_PT |
| dc.subject | DoenƧas GenƩticas | pt_PT |
| dc.subject | Next-generation Sequencing | pt_PT |
| dc.subject | NGS | pt_PT |
| dc.subject | Novas Variantes GenƩticas | pt_PT |
| dc.subject | Anemias | pt_PT |
| dc.subject | hemoglobinopatias | pt_PT |
| dc.title | A desregulaĆ§Ć£o da homeostase do ferro: base molecular e patologias associadas | pt_PT |
| dc.type | lecture | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| oaire.awardTitle | Study of post-transcriptional regulation of HFE gene expression - a contribution to understand its role in iron homeostasis and in Hereditary Hemochromatosis development | |
| oaire.awardTitle | DEVELOPMENT AND VALIDATION OF VASO-OCCLUSION EARLY PREDICTORS IN A MENDELIAN MODEL OF VASCULAR DISEASE | |
| oaire.awardURI | info:eu-repo/grantAgreement/FCT/3599-PPCDT/PTDC%2FSAU-GMG%2F64494%2F2006/PT | |
| oaire.awardURI | info:eu-repo/grantAgreement/FCT/5646-ICCMS/PIC%2FIC%2F83084%2F2007/PT | |
| oaire.citation.conferencePlace | Lisboa, Portugal | pt_PT |
| oaire.citation.title | SeminĆ”rio no Ć¢mbito do Mestrado em Biologia Humana e Ambiente, FCUL, 30 de marƧo de 2016 | pt_PT |
| oaire.fundingStream | 3599-PPCDT | |
| oaire.fundingStream | 5646-ICCMS | |
| project.funder.identifier | http://doi.org/10.13039/501100001871 | |
| project.funder.identifier | http://doi.org/10.13039/501100001871 | |
| project.funder.name | FundaĆ§Ć£o para a CiĆŖncia e a Tecnologia | |
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| rcaap.rights | openAccess | pt_PT |
| rcaap.type | lecture | pt_PT |
| relation.isProjectOfPublication | 8d02fffb-297c-4cb1-9fe7-dcb4d0f99278 | |
| relation.isProjectOfPublication | 466fa8ec-15ed-4907-9ca9-5fc5c0916fc4 | |
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