DGH - Materiais de difusão da cultura científica e de formação
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- Caracterização molecular de hemoglobinopatias na população portuguesa – um subestudo do projeto INSEFPublication . Santos, Daniela; Barreto, Marta; Kislaya, Irina; Lopes, Pedro; Mendonça, Joana; Machado, Miguel P.; Vieira, Luís; Matias-Dias, Carlos; Faustino, PaulaA anemia é um problema de saúde pública a nível mundial que ocorre quando o número de glóbulos vermelhos em circulação ou a sua capacidade de transporte de oxigénio é insuficiente para atender às necessidades do organismo. A anemia pode ter uma origem ambiental, por exemplo devido a carência nutricional em ferro, ou uma origem genética, onde se enquadram as anemias hereditárias originadas por alterações nos genes codificantes das cadeias globínicas da hemoglobina. Estas anemias hereditárias são denominadas por hemoglobinopatias, têm transmissão autossómica recessiva e incluem as talassémias e as variantes da hemoglobina. As talassémias, no estado de portador, apresentam-se geralmente associadas a um fenótipo hematológico de microcitose e/ou hipocromia e, eventualmente, anemia. Tendo em conta os movimentos migratórios recentes, sobretudo dos continentes africano e sul americano para a Europa, o padrão de distribuição destas patologias nalguns países da Europa tem-se alterado. Os últimos estudos de prevalência de hemoglobinopatias efetuados em Portugal foram realizados há mais de duas décadas. Assim, este trabalho teve como principal objetivo contribuir para o conhecimento mais recente das hemoglobinopatias em Portugal, sobretudo das talassémias. Para concretizar este objetivo foram analisados os participantes no estudo epidemiológico Inquérito Nacional de Saúde com Exame Físico (INSEF)* que constituem uma amostragem da população residente em Portugal, continental e ilhas, em 2015. Em 4808 participantes no INSEF foi caracterizado o fenótipo hematológico e naqueles que apresentaram hipocromia e/ou microcitose (n = 204) foram analisados os genes da β-globina (HBB) e da α-globina (HBA2 e HBA1). A pesquisa de deleções/inserções no agrupamento génico da α-globina foi efetuada por Gap-PCR e Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA). O gene HBB foi estudado através de PCR-longo seguido de Next-Generation Sequencing (NGS). As variantes detetadas por NGS foram avaliadas in silico através das ferramentas bioinformáticas PolyPhen-2, Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) e varSEAK, de modo a analisar o seu impacto ao nível da estrutura e função da respetiva proteína e ao nível do splicing. As variantes consideradas patogénicas ou possivelmente patogénicas foram confirmadas por sequenciação de Sanger. Identificámos a presença da deleção α-talassémica de 3,7 kb em 53 indivíduos, da deleção de 4,2 kb em 1 indivíduo e ainda, em 2 indivíduos, a presença dos genes da α-globina triplicados. Relativamente ao estudo do gene HBB, foram identificadas 10 variantes genéticas diferentes, patogénicas ou possivelmente patogénicas, em 22 indivíduos, sendo que 7 tipos diferentes de mutações são responsáveis por β-talassémia [vulgarmente conhecidas por Cd39 (C>T), IVS-I-6 (T>C), IVS-I-110 (G>A), IVS-I-1 (G>A), Cd15 (G>A), Cd6(-A) e Cd41/42 (-CTTT)] e 3 por variantes de hemoglobina (Hb S, Hb C e Hb D-Portugal). Obtivemos neste subgrupo da população INSEF com fenótipo hematológico anómalo (n = 204) uma frequência de 26,6% para a α-talassémia, 10,8% para a β-talassémia e 1,5% para variantes de hemoglobina. Assim, os nossos resultados revelaram que 37,7% destes casos sintomáticos têm uma origem genética – uma hemoglobinopatia. Uma vez que, salvo raríssimas exceções, os portadores de β-talassémia apresentam o fenótipo de microcitose e hipocromia, os nossos resultados permitem sugerir uma prevalência geral de 0,5% de portadores de β-talassémia para a população residente em Portugal continental e ilhas em 2015. Este valor é semelhante ao anteriormente descrito para Portugal continental (Martins et al, J Med Genet, 1993, 30:235). A mesma extrapolação não poderá ser realizada para determinar a prevalência de α-talassémia uma vez que sabemos que uma proporção significativa destes portadores não manifesta qualquer alteração hematológica. Quanto às variantes de hemoglobina, uma vez que na grande maioria não afetam os índices hematimétricos, os 3 casos detetado justificam-se pela co-herança com α-talassémia ou da co-existência de anemia ferropénica. Assim, a determinação da prevalência de variantes de hemoglobina bastante importantes, como seja a Drepanocitose (presença de hemoglobina S), requerem outro tipo de abordagem metodológica. Observámos, ainda, que dos 204 indivíduos com microcitose e/ou hipocromia, 76 também apresentavam anemia. Contudo, no inquérito INSEF de autorreporte apenas 2 desses indivíduos referiram ter conhecimento desta condição. Para além disso, verificámos que grande maioria dos portadores de hemoglobinopatia detetados perceciona a sua saúde como sendo normal e, eventualmente, desconhece (não declarou ter conhecimento) de que é portador de uma doença genética. Este estudo permitiu-nos concluir que as α- e as β-talassémias, no seu estado de heterozigotia, são responsáveis por uma fração considerável dos fenótipos de microcitose e/ou hipocromia, acompanhados ou não de anemia, na população residente no nosso país. Para além disso, os nossos resultados apontam para a necessidade de sensibilização dos médicos de Medicina Geral e Familiar para estas patologias e para o reforço das estratégias de deteção, de informação e de acompanhamento dos portadores de uma hemoglobinopatia em Portugal. *O INSEF (Inquérito Nacional de Saúde com Exame Físico), desenvolvido no âmbito do Projeto Pré-definido do Programa Iniciativas em Saúde Pública, foi promovido pelo Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge através do Departamento de Epidemiologia e beneficiou de apoio financeiro concedido pela Islândia, Liechtenstein e Noruega, através das EEA Grants.
- Caracterização molecular de hemoglobinopatias na população portuguesa: um subestudo do projeto INSEFPublication . Santos, Daniela; Barreto, Marta; Kislaya, Irina; Lopes, Pedro; Mendonça, Joana; Machado, Miguel P.; Vieira, Luís; Dias, Carlos; Faustino, PaulaA anemia é um problema de saúde pública a nível mundial que ocorre quando o número de glóbulos vermelhos em circulação ou a sua capacidade de transporte de oxigénio é insuficiente para atender às necessidades do organismo. A anemia pode ter uma origem ambiental, por exemplo devido a carência nutricional em ferro, ou uma origem genética, onde se enquadram as anemias hereditárias originadas por alterações nos genes codificantes das cadeias globínicas da hemoglobina. Estas anemias hereditárias são denominadas por hemoglobinopatias, têm transmissão autossómica recessiva e incluem as talassémias e as variantes da hemoglobina. As talassémias, no estado de portador, apresentam-se geralmente associadas a um fenótipo hematológico de microcitose e/ou hipocromia e, eventualmente, anemia. Tendo em conta os movimentos migratórios recentes, sobretudo dos continentes africano e sul americano para a Europa, o padrão de distribuição destas patologias nalguns países da Europa tem-se alterado. Os últimos estudos de prevalência de hemoglobinopatias efetuados em Portugal foram realizados há mais de duas décadas. Assim, este trabalho teve como principal objetivo contribuir para o conhecimento mais recente das hemoglobinopatias em Portugal, sobretudo das talassémias. Para concretizar este objetivo foram analisados os participantes no estudo epidemiológico Inquérito Nacional de Saúde com Exame Físico (INSEF)* que constituem uma amostragem da população residente em Portugal, continental e ilhas, em 2015. Em 4808 participantes no INSEF foi caracterizado o fenótipo hematológico e naqueles que apresentaram hipocromia e/ou microcitose (n = 204) foram analisados os genes da β-globina (HBB) e da α-globina (HBA2 e HBA1). A pesquisa de deleções/inserções no agrupamento génico da α-globina foi efetuada por Gap-PCR e Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA). O gene HBB foi estudado através de PCR-longo seguido de Next-Generation Sequencing (NGS). As variantes detetadas por NGS foram avaliadas in silico através das ferramentas bioinformáticas PolyPhen-2, Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) e varSEAK, de modo a analisar o seu impacto ao nível da estrutura e função da respetiva proteína e ao nível do splicing. As variantes consideradas patogénicas ou possivelmente patogénicas foram confirmadas por sequenciação de Sanger. Identificámos a presença da deleção α-talassémica de 3,7 kb em 53 indivíduos, da deleção de 4,2 kb em 1 indivíduo e ainda, em 2 indivíduos, a presença dos genes da α-globina triplicados. Relativamente ao estudo do gene HBB, foram identificadas 10 variantes genéticas diferentes, patogénicas ou possivelmente patogénicas, em 22 indivíduos, sendo que 7 tipos diferentes de mutações são responsáveis por β-talassémia [vulgarmente conhecidas por Cd39 (C>T), IVS-I-6 (T>C), IVS-I-110 (G>A), IVS-I-1 (G>A), Cd15 (G>A), Cd6(-A) e Cd41/42 (-CTTT)] e 3 por variantes de hemoglobina (Hb S, Hb C e Hb D-Portugal). Obtivemos neste subgrupo da população INSEF com fenótipo hematológico anómalo (n = 204) uma frequência de 26,6% para a α-talassémia, 10,8% para a β-talassémia e 1,5% para variantes de hemoglobina. Assim, os nossos resultados revelaram que 37,7% destes casos sintomáticos têm uma origem genética – uma hemoglobinopatia. Uma vez que, salvo raríssimas exceções, os portadores de β-talassémia apresentam o fenótipo de microcitose e hipocromia, os nossos resultados permitem sugerir uma prevalência geral de 0,5% de portadores de β-talassémia para a população residente em Portugal continental e ilhas em 2015. Este valor é semelhante ao anteriormente descrito para Portugal continental (Martins et al, J Med Genet, 1993, 30:235). A mesma extrapolação não poderá ser realizada para determinar a prevalência de α-talassémia uma vez que sabemos que uma proporção significativa destes portadores não manifesta qualquer alteração hematológica. Quanto às variantes de hemoglobina, uma vez que na grande maioria não afetam os índices hematimétricos, os 3 casos detetado justificam-se pela co-herança com α-talassémia ou da co-existência de anemia ferropénica. Assim, a determinação da prevalência de variantes de hemoglobina bastante importantes, como seja a Drepanocitose (presença de hemoglobina S), requerem outro tipo de abordagem metodológica. Observámos, ainda, que dos 204 indivíduos com microcitose e/ou hipocromia, 76 também apresentavam anemia. Contudo, no inquérito INSEF de autorreporte apenas 2 desses indivíduos referiram ter conhecimento desta condição. Para além disso, verificámos que grande maioria dos portadores de hemoglobinopatia detetados perceciona a sua saúde como sendo normal e, eventualmente, desconhece (não declarou ter conhecimento) de que é portador de uma doença genética. Este estudo permitiu-nos concluir que as α- e as β-talassémias, no seu estado de heterozigotia, são responsáveis por uma fração considerável dos fenótipos de microcitose e/ou hipocromia, acompanhados ou não de anemia, na população residente no nosso país. Para além disso, os nossos resultados apontam para a necessidade de sensibilização dos médicos de Medicina Geral e Familiar para estas patologias e para o reforço das estratégias de deteção, de informação e de acompanhamento dos portadores de uma hemoglobinopatia em Portugal.
- Modulação genética da gravidade da anemia hemolítica e de eventos clínicos adversos em crianças Angolanas com Anemia das Células FalciformesPublication . Germano, Isabel; Santos, Brígida; Delgadinho, Mariana; Ginete, Catarina; Miranda, Armandina; Lopes, Pedro; Arez, Ana Paula; Brito, Miguel; Faustino, PaulaA anemia das células falciformes (SCA), ou drepanocitose, é uma doença genética recessiva causada pela mutação c.20A>T no gene da beta-globina (HBB), caracterizada pela presença de eritrócitos falciformes, anemia hemolítica crónica e eventos vaso-oclusivos, entre outros. As manifestações clínicas da doença são muito heterogéneas devido a agentes modificadores ambientais e genéticos. Neste estudo pretendeu-se investigar modificadores genéticos da SCA numa população pediátrica Angolana, onde a doença é um grave problema de saúde pública. O estudo incidiu sobre 200 crianças residentes em Luanda ou Caxito, com idades entre os 3 e 12 anos, com SCA. Todos os participantes beneficiaram de acompanhamento por uma pediatra que compilou os respetivos fenótipos hematológicos, bioquímicos e clínicos. Foram estudadas treze regiões polimórficas em genes associados à adesão das células sanguíneas ao endotélio vascular (VCAM1 e CD36), tónus vascular (NOS3) e hemoglobinização dos eritrócitos (HBA), através de PCR, RFLP, Gap-PCR e sequenciação de Sanger. Os resultados revelaram uma elevada prevalência (67,5%) de α-talassémia (deleção 3,7 kb em HBA), associada a menor gravidade da SCA, pois retarda a idade da primeira manifestação, diminui a anemia, diminui o grau de hemólise e o número de transfusões sanguíneas por ano. Para além disso, a co-herança de α-talassémia diminui o número de eventos clínicos adversos, tais como, AVC, osteomielite, esplenomegália e hepatomegália. Considerando os resultados relacionados com as moléculas de adesão, dois SNPs em CD36 (rs1984112 e rs1413661) mostraram ter influência na gravidade da anemia. Os genótipos contendo o alelo C do rs1413661 revelaram ser fatores de risco para a anemia grave, pois foram associados a menores níveis de hemoglobina e maior número de hospitalizações e transfusões sanguíneas por ano de vida. Por outro lado, o alelo C do rs1041163 de VCAM1 foi associado a menores níveis séricos da lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador da hemólise intravascular. Atendendo ao metabolismo do óxido nítrico, o alelo C do rs2070744 em NOS3 foi associado a elevados níveis de LDH e a um maior número de hospitalizações, sendo um possível fator de risco de agravamento da hemólise. Este trabalho contribuiu para aprofundar o conhecimento da fisiopatologia da SCA em Angola, confirmando o benefício da co-herança da α-talassémia e reforçando a importância do metabolismo do óxido nítrico e da adesão celular na variabilidade da doença. Neste âmbito, chamamos a atenção para a molécula de adesão CD36 que se expressa à superfície dos reticulócitos e eritrócitos destes doentes, e cujo respetivo gene, quando afetado pela variante C em rs1413661, foi aqui, pela primeira vez, observada afetando a gravidade da anemia e as suas correspondentes consequências clínicas na SCA. As moléculas mediadoras da adesão das células sanguíneas ao endotélio vascular são potenciais alvos farmacológicos a usar numa medicina personalizada para amenizar algumas complicações da SCA.