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- The role of the Mannose 6-Phosphate recognition marker in Lysosomal Function and DysfunctionPublication . Coutinho, Maria Francisca; Alves, SandraTo accomplish their degradative function lysosomes must be filled with specific proteins, which after being synthesized in the endoplasmic reticulum (ER) have to be directed to the trans-Golgi network (TGN) for further processing and lysosomal targeting. The explanation of how lysosomal enzymes are accurately recognized and selected over many other proteins in the TGN relies on a small recognition marker, added exclusively to their N-linked oligosaccharides as they pass through the cis-Golgi: the mannose 6-phosphate (M6P) group. Generation of the M6P recognition marker depends on a two-step reaction involving two different enzymes: UDP-N-acetylglucosamine 1-phosphotransferase (GlcNAc-phosphotransferase) and -N-acetylglucosamine-1-phosphodiester -N-acetylglucosaminidase (uncovering enzyme). GlcNAc-phosphotransferase catalyses the transfer of a GlcNAc-1-phosphate residue from UDP-GlcNAc to C6 positions of selected mannoses in high-mannose type oligosaccharides of the hydrolases. Then, the uncovering enzyme removes the terminal GlcNAc, exposing the M6P recognition signal. At the TGN, the recognition signal allows the segregation of lysosomal hydrolases from all other types of proteins through selective binding to the M6P receptors: the cation-independent M6P receptor (CI-MPR) and/or the cation-dependent M6P receptor (CD-MPR). The produced clathrin-coated vesicles bud off from the TGN and fuse with late endosomes (LE). At the low pH of the LE, the hydrolases dissociate from the M6P receptors and the empty receptors are recycled to the Golgi for further rounds of transport. Impairments in this delivery/transport pathway may result in missorting of lysosomal enzymes, with consequent severe pathological condition. Additionally, the expression levels of M6P pathway functional components and of the recognition marker itself may have an influence on the efficacy of some therapeutic approaches. Here we will review the current knowledge on each of the major proteins involved in the M6P-dependent pathway, highlighting their involvement in disease. Special attention will be given to the lysosomal storage disorders associated to GlcNAc-phosphotransferase loss of function: Mucolipidosis type II and III.
- Anemias de causa hereditária - anemia ferropénica refratária ao tratamento com ferro e talassémias - base molecular e fatores genéticos modificadoresPublication . Gonçalves, Lúcia; Faustino, Paula; Correia, Leonor[pt] A anemia é um reconhecido problema de saúde pública. Esta, pode ser adquirida ou de caracter hereditário, subjacente a alterações em genes relacionados com o metabolismo do ferro ou em genes que codificam as várias globinas, constituintes da hemoglobina. Um exemplo é o gene TMPRSS6, que codifica a matriptase 2, proteína reguladora da expressão da hormona hepcidina. Mutações neste gene levam a uma anemia microcítica e hipocrómica refratária ao tratamento com ferro oral denominada de Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia que é uma doença genética rara e com transmissão autossómica recessiva. Para além das variantes patogénicas associadas à Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia, estudos de associação revelaram que alguns polimorfismos neste gene se encontram associados a risco aumentado para o desenvolvimento de anemia ferropénica. As hemoglobinopatias são as anemias hereditárias mais frequentes no mundo. Apresentam uma transmissão autossómica recessiva e podem ser devidas a um défice quantitativo das cadeias globínicas (talassémias) ou a alterações estruturais nas cadeias de globina (variantes estruturais). Neste trabalho pretendeu-se identificar a base molecular de alguns casos clínicos suspeitos de IRIDA, esclarecer se variantes polimórficas no gene TMPRSS6 são fatores genéticos modificadores do fenótipo hematológico e do metabolismo do ferro e, ainda, investigar molecularmente casos de hemoglobinopatias com fenótipos atípicos. As regiões codificantes e as junções exão/intrão do gene TMPRSS6 foram amplificadas pela reação da polimerase em cadeia e sequenciadas pelo método de Sanger, em 6 indivíduos que apresentavam um fenótipo compatível com Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia. Nesse gene, O SNP rs855791, foi caracterizado usando uma técnica de amplificação específica de alelo, em 89 mulheres com fenótipos normais a nível hematológico e nos parâmetros do metabolismo do ferro e em 25 mulheres com anemia ferropénica. Na investigação molecular das hemoglobinopatias foram amplificadas por PCR e sequenciadas pelo método de Sanger as regiões codificantes dos genes globínicos (HBB, HBD, HBG) assim como as regiões de junção exão/intrão e, nalguns casos, as regiões regulatórias proximais. Foram pesquisadas grandes deleções através da metodologia de Multiplex Ligation Probes Assay.. Com este estudo conclui-se que a investigação molecular do gene TMPRSS6 é útil no diagnóstico de Iron Refractory Iron Deficiency Anaemia e no esclarecimento de quadros de anemias ferropénicas graves e crónicas. Conclui-se, também, que nas mulheres portuguesas o alelo T e o genótipo TT do SNP rs 855791 se encontram associados a risco aumentado para o desenvolvimento de anemia ferropénica. A investigação molecular de hemoglobinopatias revelou-se muito útil para esclarecer alguns fenótipos atípicos de talassémias. Foram também identificadas variantes estruturais raras da hemoglobina, tais como a Hb Maputo e Hb G-Coushata. Para além disso, foi identificada uma grande deleção localizada a montante do agrupamento génico da alfa-globina que remove a região regulatória distal. Esta lesão molecular é responsável por alfa-talassémia, embora os genes da alfa-globina se encontrem estruturalmente intatos. Os resultados deste trabalho contribuíram para melhorar o conhecimento da base molecular e da fisiopatologia das anemias hereditárias, em Portugal.
- ORQUE SUDOE - Observatório de Investigação para a Qualidade Ambiental do Sudoeste Europeu: relatório final de execuçãoPublication . Castanheira, Isabel; Coelho, Inês; Gueifão, SandraO projecto "Observatório de Investigação para a Qualidade Ambiental do Sudoeste Europeu" (ORQUE SUDOE, sigla francesa) coordena os esforços e as competências de diferentes parceiros para implementar ferramentas inovadoras e fiáveis para monitorizar a evolução a longo prazo a qualidade de áreas-piloto. Este projecto pretende reunir os recursos (infra-estruturas e competências científicas) de vários parceiros para implementar uma gestão ambiental incluindo a análise de alimentos através do desenvolvimento de métodos de avaliação e monitorização a longo prazo. Criando assim um Centro de Metrologia para a região do Sudoeste Europeu tendo em consideração os desenvolvimentos atuais, neste âmbito, no norte da Europa. Os resultados do projecto ORQUE SUDOE deverão permitir: 1) A avaliação a longo prazo da quimiodiversidade e biodiversidade das áreas naturais e as suas interdependências; 2) A possibilidade de posteriormente analisar os contaminantes não identificados ou “emergentes” aquando da sua amostragem e armazenamento; 3) Aperfeiçoar o estado de informação acerca das áreas naturais e de cultivo de alimentos que irão permitir análises retrospetivas através de estratégias analíticas avançadas; 4) Estabelecer uma base de dados, cujos resultados sejam comparáveis e comutáveis com os obtidos por outras instituições internacionais. O conjunto das ações realizadas no âmbito do projecto ORQUE SUDOE permitirá não só criar uma rede permanente de gestão ambiental, mas também servir de plataforma de formação de jovens investigadores
- Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal, immune and histone pathwaysPublication . Network and Pathway Analysis Subgroup of Psychiatric Genomics ConsortiumGenome-wide association studies (GWAS) of psychiatric disorders have identified multiple genetic associations with such disorders, but better methods are needed to derive the underlying biological mechanisms that these signals indicate. We sought to identify biological pathways in GWAS data from over 60,000 participants from the Psychiatric Genomics Consortium. We developed an analysis framework to rank pathways that requires only summary statistics. We combined this score across disorders to find common pathways across three adult psychiatric disorders: schizophrenia, major depression and bipolar disorder. Histone methylation processes showed the strongest association, and we also found statistically significant evidence for associations with multiple immune and neuronal signaling pathways and with the postsynaptic density. Our study indicates that risk variants for psychiatric disorders aggregate in particular biological pathways and that these pathways are frequently shared between disorders. Our results confirm known mechanisms and suggest several novel insights into the etiology of psychiatric disorders.
- Metodologia de avaliação da qualidade do ar interior em edifícios de comércio e serviços no âmbito da Portaria 353-A/2013 (versão QAI_1.0)Publication . Jardim, Dília; Diegues, Paulo; Santiago, Anabela; Matias, Paula; Reis, Vanda; Matos, João; Anacleto, Teresa; Cano, Manuela; Nogueira, Ana; Capucho, Mário; Gomes, Paulo; Francisco, SusanaÂmbito da aplicação: A Portaria 353-A/2013, de 4 de dezembro, relativa à ventilação e qualidade do ar interior (QAI), determina que a fiscalização da QAI, em grandes edifícios de comércio e serviços, deva ser efetuada pela Inspeção Geral do Ambiente e Ordenamento do Território (IGAMAOT) e de acordo com metodologia a estabelecer pela Agência Portuguesa do Ambiente (APA) e pela Direção-Geral da Saúde (DGS). Os operadores dos edifícios de comércio e serviços que voluntariamente pretendam proceder à avaliação da QAI nas suas instalações, para que a mesma releve para efeitos de fiscalização, devem recorrer a laboratórios que apliquem a metodologia ora estabelecida. Os laboratórios que efetuem avaliação no contexto da fiscalização devem utilizar os métodos de referência ou equivalentes e demonstrar a implementação de programas de controlo e garantia de qualidade relativas às metodologias de amostragem e medição, de acordo com as normas nacionais e internacionais na matéria. O normativo ora em implementação enquadra-se na abordagem de que nas sociedades atuais, os cidadãos permanecem a maior parte do seu tempo em ambientes interiores tornando-se imperativo tornar estes espaços saudáveis. Efetivamente, o aumento do número de casos de doenças, tais como a asma e as alergias, e a existência de condições deficientes na qualidade do interior dos edifícios são uma realidade que importa corrigir com vista à melhoria da qualidade de vida dos cidadãos. Neste contexto e face às condições climatéricas do nosso país, a ventilação natural deve ser promovida no âmbito da eficiência energética e de racionalização de custos operacionais de funcionamento do edifício, sem descurar os parâmetros de conforto, o nível de ocupação dos espaços e os graus de contaminação do ar pelas atividades exercidas. Nesta metodologia apresenta-se alguma diferenciação de critérios na amostragem e verificação de conformidade em função do tipo de ventilação existente no edifício. Salienta-se ainda que o presente documento complementa os métodos de amostragem e de ensaio descritos nos referenciais normativos indicados na bibliografia, ou aqueles que os venham a substituir.
- Avaliação Externa da Qualidade (AEQ) - Grupo de trabalho ParasitologiaPublication . Faria, Ana PaulaTrabalho no âmbito da reunião de Grupo de Trabalho de Parasitologia, do Programa de Avaliação Externa da Qualidade.
- Does surface charge play a role in nanoparticulate-systems toxicity?Publication . Bettencourt, A.; Graça, D.F.; Ferreira, IFS; Matos, A.; Louro, Henriqueta; Silva, Maria João; Almeida, A.J.; Gonçalves, L.M.The aim of the present work was to compare the toxicity of relevant biomedical acrylic based particulate systems (polymethylmethacrylate – PMMA), with different charges, within the same size range (500nm). Specifically, PMMA (negatively charged) and PMMA-Eudragit (positively charged) formulations were considered.
- Cartazes de divulgação do 1º Inquérito Nacional de Saúde com Exame Físico (INSEF)Publication . Equipa Executiva do Projecto INSEFO INSEF é um estudo epidemiológico observacional, transversal de base populacional, programado e realizado para ser representativo ao nível regional e nacional, com o objetivo de contribuir para melhorar a Saúde Pública e reduzir as desigualdades em saúde, através da disponibilização de informação epidemiológica de elevada qualidade sobre o estado de saúde, determinantes e utilização de cuidados de saúde da população Portuguesa. A população alvo consistiu nos indivíduos entre os 25 e os 74 anos de idade, residentes em Portugal Continental ou Regiões Autónomas há mais de 12 meses, não-institucionalizados, com capacidade para acompanhar a entrevista em língua portuguesa. A presente comunicação descreve a componente metodológica do INSEF, nomeadamente os objetivos, o desenho do estudo e da amostra, a informação recolhida, os procedimentos relativos à colheita de dados e à gestão da qualidade e os resultados do trabalho de campo.
- The alpha-galactosidase A p.Arg118Cys variant does not cause a Fabry disease phenotype: data from individual patients and family studiesPublication . Ferreira, S.; Ortiz, A.; Germain, D.P.; Viana-Baptista, M.; Caldeira-Gomes, A.; Camprecios, M.; Fenollar-Cortés., M; Gallegos-Villalobos, Á.; Garcia, D.; García-Robles, J.A.; Egido, J.; Gutiérrez-Rivas, E.; Herrero, J.A.; Mas, S.; Oancea, R.; Péres, P.; Salazar-Martín, L.M.; Solera-Garcia, J.; Alves, H.; Garman, S.C.; Oliveira, J.P.Lysosomal α-galactosidase A (α-Gal) is the enzyme deficient in Fabry disease (FD), an X-linked glycosphingolipidosis caused by pathogenic mutations affecting the GLA gene. The early-onset, multi-systemic FD classical phenotype is associated with absent or severe enzyme deficiency, as measured by in vitro assays, but patients with higher levels of residual α-Gal activity may have later-onset, more organ-restricted clinical presentations. A change in the codon 118 of the wild-type α-Gal sequence, replacing basic arginine by a potentially sulfhydryl-binding cysteine residue - GLA p.(Arg118Cys) -, has been recurrently described in large FD screening studies of high-risk patients. Although the Cys118 allele is associated with high residual α-Gal activity in vitro, it has been classified as a pathogenic mutation, mainly on the basis of theoretical arguments about the chemistry of the cysteine residue. However its pathogenicity has never been convincingly demonstrated by pathology criteria. We reviewed the clinical, biochemical and histopathology data obtained from 22 individuals of Portuguese and Spanish ancestry carrying the Cys118 allele, including 3 homozygous females. Cases were identified either on the differential diagnosis of possible FD manifestations and on case-finding studies (n=11; 4 males), or on unbiased cascade screening of probands' close relatives (n=11; 3 males). Overall, those data strongly suggest that the GLA p.(Arg118Cys) variant does not segregate with FD clinical phenotypes in a Mendelian fashion, but might be a modulator of the multifactorial risk of cerebrovascular disease. The Cys118 allelic frequency in healthy Portuguese adults (n=696) has been estimated as 0.001, therefore not qualifying for "rare" condition.
- Newborn Screening for Homocystinuria Revealed a High Frequency of MAT I/III Deficiency in Iberian PeninsulaPublication . Marcão, Ana; Couce, María L.; Nogueira, Célia; Fonseca, Helena; Ferreira, Filipa; Fraga, José M.; Bóveda, M. Dolores; Vilarinho, LauraHomocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency or "classical homocystinuria" is a rare autosomal recessive condition resulting in altered sulfur metabolism with elevated methionine and homocysteine in plasma and homocystine in urine. This condition is characterized by a high clinical heterogeneity, which contributes to late clinical diagnosis, usually only made after irreversible damage has occurred. Treatment is effective if started before clinical symptoms. The analysis of methionine levels by tandem mass spectrometry (MS/MS) allows the newborn screening for homocystinuria, but false-positive results can be frequently obtained and lead to the unwanted identification of methionine adenosyl transferase (MAT I/III) deficiency. This latter condition is biochemically characterized by isolated persistent hypermethioninemia, accompanied in some individuals with slightly elevated levels of homocysteine in plasma. A dominant form of MAT I/III deficiency, associated with mutation p.R264H, seems to be very frequent in the Iberian Peninsula and usually has a clinically benign course. Both these metabolic disorders are screened in Galicia and Portugal since the introduction of the MS/MS technology, in 2000 and 2004, respectively, resulting in the identification of three patients with classical homocystinuria and 44 patients with MAT I/III deficiency. All but one heterozygous parent of MAT I/III patients, identified with the p.R264H mutation, are healthy adults around the age of 30/40. The implementation of a second-tier test for homocysteine in dried blood spots would considerably reduce the number of MAT I/III-deficient patients identified and improve the specificity and positive predictive value for classical homocystinuria screening.
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