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- Newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: regional experience and high incidence of carnitine deficiencyPublication . Couce, M.L.; Sánchez-Pintos, P.; Diogo, L.; Leão-Teles, E.; Martins, E.; Santos, H.; Bueno, M.A.; Delgado-Pecellín, C.; Castiñeiras, D.E.; Cocho, J.A.; García-Villoria, J.; Ribes, A.; Fraga, J.M.; Rocha, HugoBACKGROUND: Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) is the most common inherited defect in the mitochondrial fatty acid oxidation pathway, resulting in significant morbidity and mortality in undiagnosed patients.Newborn screening (NBS) has considerably improved MCADD outcome, but the risk of complication remains in some patients. The aim of this study was to evaluate the relationship between genotype, biochemical parameters and clinical data at diagnosis and during follow-up, in order to optimize monitoring of these patients. METHODS: We carried out a multicenter study in southwest Europe, of MCADD patients detected by NBS. Evaluated NBS data included free carnitine (C0) and the acylcarnitines C8, C10, C10:1 together with C8/C2 and C8/C10 ratios, clinical presentation parameters and genotype, in 45 patients. Follow-up data included C0 levels, duration of carnitine supplementation and occurrence of metabolic crises. RESULTS: C8/C2 ratio and C8 were the most accurate biomarkers of MCADD in NBS. We found a high number of patients homozygous for the prevalent c.985A > G mutation (75%). Moreover, in these patients C8, C8/C10 and C8/C2 were higher than in patients with other genotypes, while median value of C0 was significantly lower (23 μmol/L vs 36 μmol/L).The average follow-up period was 43 months. To keep carnitine levels within the normal range, carnitine supplementation was required in 82% of patients, and for a longer period in patients homozygotes for the c.985A>G mutation than in patients with other genotypes (average 31 vs 18 months). Even with treatment, median C0 levels remained lower in homozygous patients than in those with other genotypes (14 μmol/L vs 22 μmol/L).Two patients died and another three suffered a metabolic crisis, all of whom were homozygous for the c.985 A>G mutation. CONCLUSIONS: Our data show a direct association between homozygosity for c.985A>G and lower carnitine values at diagnosis, and a higher dose of carnitine supplementation for maintenance within the normal range. This study contributes to a better understanding of the relationship between genotype and phenotype in newborn patients with MCADD detected through screening which could be useful in improving follow-up strategies and clinical outcome.
- Resistencia a antibióticos em cianobactérias e bactérias de água docePublication . Dias, Elsa; Jones-Dias, Daniela; Manageiro, Vera; Vasconcelos, Vitor; Pereira, Paulo; Ferreira, Eugénia; Caniça, ManuelaOs recursos hídricos são reservatórios de antibióticos e de bactérias de origem humana e animal resistentes a antibióticos. Embora as cianobactérias estejam expostas a este tipo de contaminantes, o seu papel no resistoma hídrico nunca foi investigado. Neste trabalho estudámos os padrões de suscetibilidade de cianobactérias (e bactérias associadas) a diferentes classes de antibióticos e pesquisámos mecanismos de resistência de forma a avaliar o contributo das cianobactérias e bactérias-associadas para o pool de determinantes de resistência a antibióticos em água doce. Analisámos a suscetibilidade de 4 estirpes de cianobacterianas das espécies Microcystis aeruginosa, Aphanizomenon gracile, Anabaena bergii e Planktothrix agardhii a vários tipos de antibióticos (beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, quinolonas, sulfonamidas e tetraciclina) pelo método da microdiluição, adaptado às condições de cultura in vitro de cianobactérias. A concentração inibitória mínima (MIC) para cada antibiótico foi determinada com base no crescimento celular (OD450nm) e na integridade das culturas (observação microscópica). As bactérias isoladas das culturas cianobacterianas foram identificadas por sequenciação do gene 16S rRNA e o seu padrão de suscetibilidade a antibióticos foi avaliado pelo método da difusão em disco, de acordo com os breakpoints não específicos da Sociedade Francesa de Microbiologia. Foram pesquisados por PCR integrões de classe 1, 2 e 3 bem como genes de resistência a antibióticos beta-lactâmicos (blaTEM, blaSHV, blaOXA) e à sulfonamida (sul1, sul2) em todas as estirpes. Dos resultados obtidos com as cianobactérias, destaca-se o seguinte: 1) as estirpes não são suscetíveis ao ácido nalidíxico e ao trimetoprim nas concentrações testadas; 2) Microcystis aeruginosa (LMECYA 7) foi a estirpe menos suscetível aos beta-lactâmicos; 3) Planktothrix agardii (LMECYA 260) a estirpe menos suscetível à gentamicina e à norfloxacina; 4) Anabaena bergii (LMECYA 246) a menos suscetível à canamicina, norfloxacina e tetraciclina; 5) Aphanizomenon gracile (LMECYA 40) suscetível a um maior número de antibióticos; 6) A estirpe Planktothrix agardii (LMECYA 260) exibiu um integrão de classe 3-tipo e o gene sul1. As 27 bactérias isoladas apresentaram padrões de suscetibilidade diferentes entre si e das suas cianobactérias de origem. As bactérias isoladas da Anabaena bergii revelaram-se resistentes a um maior número de antibióticos, destacando-se, de entre estas, algumas estirpes de Novosphingobium panipatens positivas para o integrão de classe 1. O fenótipo de resistência a antibióticos exibido por cianobactérias e bactérias, bem como a presença de integrões de classe 1 e 3-tipo e do gene de resistência sul 1 nalgumas estirpes, sugerem que as cianobactérias e bactérias associadas podem ter um papel na emergência e disseminação de genes de resistência em reservatórios de água doce superficial. A inclusão de um maior número de estirpes de cianobactérias e bactérias associadas neste estudo permitirá avaliar se a resistência a antibióticos em cianobactérias é condicionada por características intrínsecas como o género, espécie e toxicidade (produção de cianotoxinas) e por aspetos extrínsecos como o seu nicho ecológico.
- Cianobactérias e Saúde: um problema ou uma oportunidade?Publication . Dias, Elsa; Paulino, Sérgio; Pereira, PauloMuito se tem escrito e discutido sobre o impacto negativo das toxinas produzidas por cianobactérias na saúde humana. No entanto, muitas dúvidas persistem sobre os efeitos reais destes compostos nas populações. A comunidade científica depara-se com dificuldades na avaliação do risco de exposição humana a cianotoxinas, o que dificulta a regulamentação dos níveis de toxinas no ambiente, bem como a gestão do risco associado às ocorrências de cianobactérias tóxicas. Em países com Portugal e Espanha o risco de intoxicação aguda por cianotoxinas será provavelmente reduzido. Nestes países, os sistemas de tratamento de água e os programas de vigilância em águas de consumo e recreativas garantem que as populações não serão expostas a níveis elevados de toxinas. No entanto, desconhecemos quais os riscos de exposição humana prologada a baixas doses decorrente da utilização de reservatórios frequentemente contaminados com cianobactérias tóxicas, onde eventualmente persistem níveis residuais de cianotoxinas, inferiores ao limite legal e até ao limite de deteção analítico. O potencial cancerígeno de algumas cianotoxinas tem vindo a ser discutido. É amplamente aceite que as microcistinas induzem hepatotoxicidade aguda, que actuam pela inibição das fosfatases proteicas PP1 e PP2A e do stress oxidativo, que são promotores tumorais. São toxinas classificadas pela IARC como “possivelmente cancerigenicas para os humanos (classe 2B)”. No entanto, a evidência epidemiológica não é suficientemente sustentada, especula-se que as microcistinas sejam agentes genotóxicos e que, portanto, possam ser também iniciadores tumorais. Mas ainda não sabemos se as microcistinas são cancerígenas. Ultimamente tem sido dada maior atenção à cilindrospermopsina, descrita como genotóxica e cuja ocorrência em países não tropicais tem vindo a ser descrita, embora muito se desconheça sobre a sua toxicocinética e os seus efeitos no Homem, em particular os efeitos a longo termo. Outro exemplo é o do BMAA, conhecido há várias décadas e “re-descoberto” recentemente na Europa e na Península Ibérica, que ilustra bem o paradigma da incerteza toxicológica. Assumimos, portanto, que as cianotoxinas são prejudiciais à saúde humana, mas ainda não sabemos como avaliar e gerir os seus riscos. Por outro lado, a ligação das cianobactérias à saúde humana não se resume à toxicidade e efeitos nocivos. Nos últimos anos temos vindo a assistir a um crescente interesse na actividade antibiótica, antiviral, anti-inflamatória e enzimática de bioprodutos cianobacterianos com potencial aplicação médica e biotecnológica, nomeadamente, na terapia de patologias tão diversas como o cancro, a dor crónica, a acalásia e a doença de Alzheimer, entre outras. Podemos, ainda, encontrar referências à aplicação de metabolitos cianobacterianos no combate a agentes infeciosos ou sobre o envolvimento das cianobactérias no fenómeno de disseminação de resistência a antibióticos no ambiente. Estas são novas áreas de intersecção cianobactérias-saúde, nas quais Portugal e Espanha começam já a dar o seu importante contributo.