Percorrer por autor "Arez, Ana Paula"
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- Analysis of malaria associated genetic traits in Cabo Verde, a melting pot of European and sub Saharan settlersPublication . Alves, Joana; Machado, Patrícia; Silva, João; Gonçalves, Nilza; Ribeiro, Letícia; Faustino, Paula; Rosário, Virgílio Estólio do; Manco, Licínio; Gusmão, Leonor; Amorim, António; Arez, Ana PaulaMalaria has occurred in the Cabo Verde archipelago with epidemic characteristics since its colonization. Nowadays, it occurs in Santiago Island alone and though prophylaxis is not recommended by the World Health Organization, studies have highlight the prospect of malaria becoming a serious public health problem as a result of the presence of antimalarial drug resistance associated with mutations in the parasite populations and underscore the need for tighter surveillance. Despite the presumptive weak immune status of the population, severe symptoms of malaria are not observed and many people present a subclinical course of the disease. No data on the prevalence of sicklecell trait and red cell glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (two classical genetic factors associated with resistance to severe malaria) were available for the Cabo Verde archipelago and, therefore, we studied the low morbidity from malaria in relation to the particular genetic characteristics of the human host population. We also included the analysis of the pyruvate kinase deficiency associated gene, reported as putatively associated with resistance to the disease. Allelic frequencies of the polymorphisms examined are closer to European than to African populations and no malaria selection signatures were found. No association was found between the analyzed human factors and infection but one result is of high interest: a linkage disequilibrium test revealed an association of distant loci in the PKLR gene and adjacent regions, only in non-infected individuals. This could mean a more conserved gene region selected in association to protection against the infection and/or the disease.
- Avaliação clínica da resposta ao tratamento com Hidroxiureia em crianças com Anemia de Células Falciformes em AngolaPublication . Santos, Brígida; Miranda, Armandina; Ginete, Catarina; Arez, Ana Paula; Faustino, Paula; Brito, MiguelIntrodução: A Anemia de Células Falciformes (ACF) é uma doença genética causada por uma mutação na cadeia beta globina da hemoglobina, dando origem à hemoglobina S. É caracterizada por fenómenos vaso-oclusivos e hemólise crónica. A hemoglobina fetal (HbF) é o modificador central da doença e é passível de manipulação terapêutica. A Hidroxiureia (HU) é o único fármaco aprovado para indução de HbF em pacientes com ACF. Contudo, alguns estudos mostraram que as respostas individuais ao tratamento com HU são muito variáveis. O objectivo deste estudo é a avaliação da eficácia do tratamento com HU em crianças angolanas com ACF. Será feita a apresentação preliminar de dadosde 6 meses de tratamento com HU.Métodos: O estudo incluiu143 crianças dos 3 aos 12 anos de idade, com o diagnóstico de ACF medicadas com HU na dose de 20mg/kg/dia. O seguimento clínico foi feito mensalmente e incluiu o registo de intercorrências, exame físico, avaliação hematológica e dos parâmetros bioquímicos para estudo da hemólise e da toxicidade atribuída à HU. A HbF foi quantificada em estado basal e ao 6⁰ mês de tratamento. Resultados: Comparativamente à fase antes do tratamento e a avaliação feita ao 6⁰ mês de tratamento houve redução de: (1) frequência de episódios de crises dolorosas (59 vs 25), (2) número de transfusões (16 vs 4), (3) número de internamentos (12 vs 3). Uma criança teve recorrência de AVC no 2⁰mês e outra teve necrose asséptica da cabeça do fémur ao 5⁰mês de tratamento. O valor médio da hemoglobina (g/dl) variou de 7,5 para 8,1 (valor mínimo 5,2 e máximo 10,1 vs valor mínimo 5,8 e máximo 10,7). Em 56,1% dos pacientes houve aumento da HbF com valores médios de 5,7% emestado basal e 12,4% ao 6⁰mês de tratamento. Contudo em 12,9% dos pacientes não houve variação da % da HbF e em 30,9% das crianças o aumento da HbF foi inferior a 3% do valor da HbF basal.Na análise dos parâmetros de hemólise o valor percentual médiodos reticulócitosdecresceu de 10,1 para 6,57%, a bilirrubina indirecta (mg/dl) variou de 1,19 para 0,52. A desidrogenase láctea (U/L) não teve variação nos valores médios embora o valor máximo tenha decrescidode 1230 para 1067 e o valor mínimo de 115,1 para 106,3U/L. Não foram registados efeitos secundários importantes relacionados à HU.Conclusão: A HU teve eficácia clínica na maioria dos pacientes evidenciada pelos parâmetros clínicos e laboratoriais. Para além disso, foi demonstrada variabilidade na resposta à terapêutica pelo que está em curso a identificação de polimorfismos associados a essa variabilidade.
- Biomarcadores e moduladores genéticos da Anemia Falciforme numa coorte de crianças Angolanas com Anemia FalciformePublication . Santos, Brígida; Germano, Isabel; Delgadinho, Mariana; Ginete, Catarina; Arez, Ana Paula; Faustino, Paula; Brito, MiguelA anemia falciforme é uma doença monogénica autossómica recessiva com grande variabilidade fenotípica e é influenciada por factores ambientais e genéticos. A doença é caracterizada por episódios vaso-oclusivos recorrentes, hemólise crónica e susceptibilidade a infecções. Objectivos: Avaliar a correlação clínica e laboratorial com polimorfismos genéticos em crianças angolanas com anemia falciforme. Métodos: Foram seleccionadas 200 crianças com anemia falciforme seguidas no Hospital Pediátrico David Bernardino (Luanda) e no Hospital Geral do Bengo. A cada criança foi feita a caracterização clínica e laboratorial (hemograma, contagem de reticulócitos, desidrogenase láctea, bilirrubinas e doseamento da hemoglobina fetal). A análise genética incluiu a identificação de Haplótipos cuja classificação foi baseada em quatro SNPs descritas anteriormente (rs3834466, rs28440105, rs10128556 e rs968857), polimorfismos nos genes HBG2 (rs7482144), BCL11A (rs4671393), HBS1L-MYB (rs28384513, rs4895441) e correlacionados com a quantificação de HbF e à variabilidade fenotípica, Os polimorfismos nos genes VCAM1, NOS3 e CD36 foram correlacionados com os biomarcadores de hemólise. A análise estatistica foi feita pelo teste ANOVA (valor de P<0,05) e teste Qui-quadrado. Resultados: O haplotipo mais prevalente foi o CAR/CAR identificado em 91,7% seguido pelo CAR/BEN em 5,7%. Houve significância estatística entre haplotipos e a hemoglobina fetal e os parâmetros hematológicos e associação entre os polimorfismos rs3783599, rs1984112, rs3917023 e os biomarcadores de hemólise e consequentemente maior número de transfusões sanguíneas. Conclusões: Os dados obtidos contribuem para o conhecimento genético populacional de crianças angolanas com anemia falciforme e destacam o papel dos moduladores genéticos na variabilidade fenotípica da doença.
- Caracterização de um coorte de crianças com anemia de células falciformes em AngolaPublication . Santos, Brígida; Jeremias, Ilda; Panzo, Miguel; Catumbela, Lucas; salvador, Graciete; Valentim, Isabel; Zagi, Félix; Germano, Isabel; Faustino, Paula; Arez, Ana Paula; Delgadinho, Mariana; Brito, MiguelA proposta central deste trabalho consiste no estudo da resposta à terapêutica com Hidroxiureia (HU) em crianças com Anemia de Células Falciformes (ACF), num contexto onde a malária é endémica (Angola), através da análise longitudinal dos fenótipos clínicos, hematológicos e bioquímicos (incluindo o nível de hemoglobina fetal - HbF), da caracterização de factores genéticos modificadores e das suas possíveis interações com a infeção malárica. Encontram-se em seguimento 200 crianças com ACF seguidas no HPDB e no Hospital Geral do Bengo. Dos 200 participantes 83% tiveram episódios de internamento, sendo as principais causas a anemia grave (63%) e as crises dolorosas (45%). Cerca de 50% dos pacientes apresentavam malnutrição crónica (HAZ) Os nossos resultados até ao presente já permitiram observar que o nível de HbF e a presença da deleção alfa-talassémica de 3,7 kb são factores protectores para a gravidade da doença, estando associados a um número mais reduzido de hospitalizações e de transfusões.
- Characterization of a cohort of Angolan children with sickle cell anemia treated with hydroxyureaPublication . Santos, Brígida; Ginete, Catarina; Gonçalves, Elisângela; Delgadinho, Mariana; Miranda, Armandina; Faustino, Paula; Arez, Ana Paula; Brito, MiguelBackground: Sickle Cell Anemia (SCA) is a monogenic disease, although its severity and response to treatment are very heterogeneous. Objectives: This study aims to characterize a cohort of Angolan children with SCA and evaluate their response to hydroxyurea (HU) treatment and the potential side effects and toxicity. Methods: The study enrolled 215 patients between 3 and 12 years old before and after the administration of HU, at a fix dose of 20 mg/kg/day for 12 months. Results: A total of 157 patients started HU medication and 141 of them completed the 12-month treatment. After initiating HU treatment, the frequency of clinical events decreased (transfusions 53.4 %, hospitalizations 47.1 %). The response to HU medication varied among patients, with some experiencing an increase in fetal hemoglobin (HbF) of <5 %. The mean increase in HbF was 11.9 %, ranging from 1.8 % to 31 %. Responders to HU treatment were 57 %, inadequate responders 38.7 % and non-adherent 4.2 %. No clinical side effects related to HU were reported. Hematological toxicities were transient and reversible. Children naïve to HU and with lower HbF reported higher number of hospitalizations caused by malaria infection. During HU treatment, the frequency of malaria episodes did not appear to be affected by HbF levels. Conclusions: the present study provided a valuable contribution to the understanding of the clinical and laboratory profiles of Angolan children with SCA. These findings support the evidence that the implementation of prophylactic measures and treatment with HU is associated with increased survival in children with SCA.
- Co-Inheritance of alpha-thalassemia and sickle cell disease in a cohort of Angolan pediatric patientsPublication . Santos, Brígida; Delgadinho, Mariana; Ginete, Catarina; Germano, Isabel; Miranda, Armandina; Arez, Ana Paula; Faustino, Paula; Brito, MiguelIntrodution: Sickle cell disease (SCD) is a recessive hereditary disease and a major global health problem, affecting over 300.000 newborn infants each year, and it is estimated that 75% of these births occur in Sub-Saharan Africa. SCD is a monogenic disease; the clinical manifestations are very heterogeneous due to environmental and genetic factors; in particular, the co-inheritance of alpha-thalassemia and an innate ability to produce fetal haemoglobin are two major modifiers that substantially impact disease pathophysiology. Objectives: This study explores the association between alpha-thalassemia, fetal haemoglobin, haematological indices, and clinical adverse events in pediatric Angolan sickle cell disease pediatric patients. Methods: A total of 200 SCD children were selected, after guardian written informed consent. None of them was treated with hydroxyurea or transfusion in the last 3 months. A venous blood sample was collected from each participant in the context of the routine medical and used for hematological analyses, fetal hemoglobin quantification, and genotyping of 3.7 kb alpha-thalassemia deletion by GAP-PCR. Mean values, standard deviation, and frequency distributions were performed to estimate the hematological, clinical, and genetic data. Results: The frequency of the 3.7 kb alpha-thalassemia deletion in homozygosity was 12.5%, and in heterozygosity was 55.0%. An increase in alpha-thalassemia frequency was observed in children older than 5 years old (11.7% vs. 13.00%). Furthermore, 3.7 kb alpha-thalassemia deletion homozygotes had a significantly higher age of the first manifestation, lower number of blood transfusions by year, higher haemoglobin, lower mean corpuscular volume, mean corpuscular haemoglobin, and lower hemolytic rate observed by a lower number of reticulocytes count. There were no differences in fetal haemoglobin between the three genotypes. Moreover, the number of stroke events, osteomyelitis, splenomegaly, splenectomy, and hepatomegaly were lower when alpha-thalassemia was co-inherited. Conclusion: The effect of alpha-thalassemia deletion in SCD was analysed, and results reinforce that this trait influences the haematological and clinical aspects and produces a milder phenotype.
- Genetic modulation of anemia severity, hemolysis level, and hospitalization rate in Angolan children with Sickle Cell AnemiaPublication . Germano, Isabel; Santos, Brígida; Delgadinho, Mariana; Ginete, Catarina; Lopes, Pedro; Arez, Ana Paula; Brito, Miguel; Faustino, PaulaSickle Cell Anemia (SCA) is a genetic disease caused by the c.20 A > T mutation in HBB gene, generally characterized by sickle erythrocytes, chronic hemolytic anemia, and vaso-occlusive events. This study aimed to investigate genetic modulators of anemia severity, chronic hemolytic rate, and clinical manifestations in pediatric SCA patients from Angola, where the disease is a severe public health problem. The study was conducted on 200 SCA children living in Luanda or Caxito province. Their clinical phenotype as collected from patients’ hospital records. Hematological and biochemical phenotypes were characterized in steady state condition. Twelve polymorphic regions in VCAM1, CD36 and NOS3 genes were genotyped using PCR, RFLP, and Sanger sequencing. CD36 gene promoter variants showed a significant impact on anemia severity. Particularly, the rs1413661_C allele was associated with lower hemoglobin levels, and increased number of hospitalizations and transfusions. This is the first report associating this SNP with SCA phenotypic heterogeneity. Moreover, the rs1041163_C allele in VCAM1 was associated with lower LDH levels; inversely the rs2070744_C allele in NOS3 was related with higher LDH levels and number of hospitalizations, being a risk factor for increased hemolytic rate. This study highlights, for the first time in the Angolan population, the importance of the genetic modifiers of vascular cell adhesion and nitric oxide metabolism in SCA pediatric phenotypic variability.
- Genetic Modulators of Hemolytic Anemia in Angolan Children with Sickle Cell AnemiaPublication . Germano, Isabel; Santos, Brígida; Delgadinho, Mariana; Lopes, Pedro; Arez, Ana Paula; Brito, Miguel; Faustino, PaulaSickle Cell Anemia (SCA) is a recessive genetic disease caused by the c.20A>T variant in HBB gene. It is characterised by sickled erythrocytes, chronic hemolytic anemia and vaso-occlusive events. However, these manifestations are heterogeneous due to environmental and genetic modifying factors. The aim of this study was to investigate genetic modifiers of hemolytic anemia in pediatric SCA patients living in Africa, where the disease is a severe public health problem. The study was conducted on 200 Angolan SCA 3-12 year-old children. Thirteen polymorphic regions in genes previously associated with vascular cell adhesion (VCAM1 and CD36), vascular tonus (NOS3) or erythrocyte hemoglobinisation (HBA), were genotyped using PCR, RFLP, Gap-PCR and Sanger sequencing. Hematological and biochemical phenotypes were obtained at steady state and clinical adverse events were collected from patients’ medical records. Results revealed a high level (67.5%) of α-thalassemia co-inheritance (del. 3.7kb in HBA), which improve patients’ health by delaying the onset of the disease, decreasing anemia and the number of blood transfusions. Two SNPs in CD36 (rs1984112 and rs1413661) showed impact on anemia severity. Particularly, genotypes containing the rs1413661_allele C revealed to be risk factors for severe anemia, as they were associated with lower hemoglobin levels, increased number of hospitalizations and transfusions. This is the first report associating this SNP with SCA pathology. Moreover, the rs1041163_allele C in VCAM1 was associated with lower LDH levels, inversely the rs2070744_allele C in NOS3 was associated with higher LDH levels and a higher number of hospitalizations, being a possible risk factor for increased hemolytic rate. This study contributed to the understanding of SCA complex pathophysiology. It confirmed the positive role of α-thal., both in SCA related anemia and in its clinical manifestations. In addition, it reinforced the importance of vascular cell adhesion in hemolytic anemia variability. In this context, we propose the SNP rs1413661 in CD36 as an important novel genetic modulator of SCA in Africa.
- Modificadores Genéticos da Anemia de Células Falciformes em Crianças AngolanasPublication . Santos, Brígida; Delgadinho, Mariana; Ginete, Catarina; Ferreira, Joana; Arez, Ana Paula; Faustino, Paula; Brito, MiguelA anemia de células falciformes (ACF) é uma doença monogênica autossómica recessiva que afecta anualmente mais de 300.000 crianças em todo o mundo sendo particularmente prevalente na África subsariana. Em Angola a prevalência é de 2,4%. As manifestações clínicas são muito heterogénias com gravidade variável entre os pacientes, influenciada por factores ambientais e genéticos. O objectivo deste estudo foi investigar modificadores genéticos da ACF em Angola. Duzentas crianças com o diagnóstico de ACF foram seleccionadas para a caracterização clínica e foi obtida uma amostra de sangue para a quantificação da hemoglobina fetal, índices hematológicos, genotipagem da delecção alfa-talassémia de 3.7kb por GAP-PCR e determinação dos haplótipos no locus da beta-globina usando NGS. A delecção alfa-talassémia em homogozigotia foi de 12,5% e de 55 % em heterozigotia. O haplótipo CAR foi o mais comum, sendo CAR/CAR mais prevalente (92,15%). A hemoglobina fetal teve significância estatística entre os haplótipos. A presença da delecção da alfa-talassémia e a hemoglobina fetal tiveram influência na idade da primeira manifestação da doença, nos eventos clínicos, nos valores hematológicos e na taxa de hemólise observada pelo número reduzido na contagem de reticulócitos. Este estudo fornece uma contribuição relevante para o conhecimento genético dos pacientes com ACF em Angola importante para a prática clínica personalizada.
- Modulação genética da gravidade da anemia hemolítica e de eventos clínicos adversos em crianças Angolanas com Anemia das Células FalciformesPublication . Germano, Isabel; Santos, Brígida; Delgadinho, Mariana; Ginete, Catarina; Miranda, Armandina; Lopes, Pedro; Arez, Ana Paula; Brito, Miguel; Faustino, PaulaA anemia das células falciformes (SCA), ou drepanocitose, é uma doença genética recessiva causada pela mutação c.20A>T no gene da beta-globina (HBB), caracterizada pela presença de eritrócitos falciformes, anemia hemolítica crónica e eventos vaso-oclusivos, entre outros. As manifestações clínicas da doença são muito heterogéneas devido a agentes modificadores ambientais e genéticos. Neste estudo pretendeu-se investigar modificadores genéticos da SCA numa população pediátrica Angolana, onde a doença é um grave problema de saúde pública. O estudo incidiu sobre 200 crianças residentes em Luanda ou Caxito, com idades entre os 3 e 12 anos, com SCA. Todos os participantes beneficiaram de acompanhamento por uma pediatra que compilou os respetivos fenótipos hematológicos, bioquímicos e clínicos. Foram estudadas treze regiões polimórficas em genes associados à adesão das células sanguíneas ao endotélio vascular (VCAM1 e CD36), tónus vascular (NOS3) e hemoglobinização dos eritrócitos (HBA), através de PCR, RFLP, Gap-PCR e sequenciação de Sanger. Os resultados revelaram uma elevada prevalência (67,5%) de α-talassémia (deleção 3,7 kb em HBA), associada a menor gravidade da SCA, pois retarda a idade da primeira manifestação, diminui a anemia, diminui o grau de hemólise e o número de transfusões sanguíneas por ano. Para além disso, a co-herança de α-talassémia diminui o número de eventos clínicos adversos, tais como, AVC, osteomielite, esplenomegália e hepatomegália. Considerando os resultados relacionados com as moléculas de adesão, dois SNPs em CD36 (rs1984112 e rs1413661) mostraram ter influência na gravidade da anemia. Os genótipos contendo o alelo C do rs1413661 revelaram ser fatores de risco para a anemia grave, pois foram associados a menores níveis de hemoglobina e maior número de hospitalizações e transfusões sanguíneas por ano de vida. Por outro lado, o alelo C do rs1041163 de VCAM1 foi associado a menores níveis séricos da lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador da hemólise intravascular. Atendendo ao metabolismo do óxido nítrico, o alelo C do rs2070744 em NOS3 foi associado a elevados níveis de LDH e a um maior número de hospitalizações, sendo um possível fator de risco de agravamento da hemólise. Este trabalho contribuiu para aprofundar o conhecimento da fisiopatologia da SCA em Angola, confirmando o benefício da co-herança da α-talassémia e reforçando a importância do metabolismo do óxido nítrico e da adesão celular na variabilidade da doença. Neste âmbito, chamamos a atenção para a molécula de adesão CD36 que se expressa à superfície dos reticulócitos e eritrócitos destes doentes, e cujo respetivo gene, quando afetado pela variante C em rs1413661, foi aqui, pela primeira vez, observada afetando a gravidade da anemia e as suas correspondentes consequências clínicas na SCA. As moléculas mediadoras da adesão das células sanguíneas ao endotélio vascular são potenciais alvos farmacológicos a usar numa medicina personalizada para amenizar algumas complicações da SCA.