DPSPDNT - Apresentações orais em reuniões nacionais
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Browsing DPSPDNT - Apresentações orais em reuniões nacionais by Author "Alves, A.C."
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- Analysis of publicly available LDLR, APOB, and PCSK9 variants associated with familial hypercholesterolemia: application of ACMG guidelines and implications for familial hypercholesterolemia diagnosisPublication . Chora, J.R.; Medeiros, A.M.; Alves, A.C.; Bourbon, M.Familial Hypercholesterolemia (FH): Lipid metabolism autosomal dominant condition; Patients present elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and total cholesterol (TC) values since birth - elevated cardiovascular risk.
- Cardiovascular risk assessment of pediatric dyslipidemic patientsPublication . Medeiros, A.M.; Alves, A.C.; Bourbon, M.
- Cardiovascular risk estimation and management in Familial Hypercholesterolemia patientsPublication . Chora, J.R.; Medeiros, A.M.; Alves, A.C.; Bourbon, M.Objectives and study samples: - Estimate cardiovascular disease (CVD) risk; - What are the lipid-lowering therapy (LLT) strategies; - How many are reaching LDL-C targets; … in Familial Hypercholesterolemia (FH) patients and in the Portuguese general population
- Estudo Português de Hipercolesterolemia FamiliarPublication . Medeiros, A.M.; Alves, A.C.; Francisco, V.; Bourbon, M.A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma doença autossómica dominante que se caracteriza, a nível clínico, por níveis elevados de colesterol LDL, levando ao aparecimento prematuro de doenças cardiovasculares (DCV). A nível genético esta doença caracteriza-se, principalmente, por mutações em três genes: LDLR, APOB e PCSK9. Estima-se que em Portugal existam cerca de 20 000 doentes com FH. A identificação clínica de FH é possível mas apenas o estudo molecular confirma a presença da doença. O Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPFH) tem como objectivo principal identificar a causa genética da dislipidémia em doentes com diagnóstico clínico de FH. O EPHF recebeu desde 1999, para realização do estudo molecular, 486 casos-index com diagnóstico clínico de FH e 858 familiares. O estudo molecular é realizado em 3 fases. Fase I: Identificação de mutações nos genes APOB e LDLR. Fase II: Pesquisa de grandes rearranjos no gene LDLR por MLPA. Fase III: Pesquisa de mutações no gene PCSK9. A pesquisa de mutações nos genes APOB e PCSK9 é realizada por amplificação dos fragmentos a estudar e sequenciação directa. No gene LDLR os 18 exões são amplificados dos 18 exôes por PCR e analisados por DHPLC e sequenciação. Até à data foram identificados um total de 504 doentes com um defeito genético num dos três genes estudados: 3 doentes com mutação no gene PCSK9, 12 doentes com mutação no gene APOB e 438 doentes com mutação no gene LDLR (7 dos quais em homozigotia ou heterozigotia composta). No gene LDLR foram encontradas 89 mutações diferentes, que incluem 43 mutações missense,17 delecções/inserções, 6 nonsense, 12 mutações de splicing, 4 grandes delecções e 2 no promotor e 1no codão stop. As mutações mais comuns na população portuguesa são: p.A431T (11%), p.D224N (6,9%) e p.R406W (6,2%). Foram efectuados funcionais em algumas mutações de splicing e comprovou-se a sua patogeneicidade em 6 alterações (c.-135C>G; c.-190+4insTG; c.313+6T>C; c.818-2A>G; c.2389G>T (V776L); c.2547+1G>A). Foram também efectuados estudos funcionais para 5 alterações missense não descritas anteriormente (p.V429L, p.W490R, p.S648P, p.P685S e p.V859M), verificou-se que apenas a alteração p.V859M não é patogenica. No gene APOB foi identificada a mutação mais comum (p.Arg3527Gln) e também a mutação p.Tyr3560Cys. No gene PCSK9 foi encontrada uma única alteração, p.Asp374His. A FH esta sub-diagnosticada no nosso País, esforços têm de ser conduzidos para identificar estes doentes, ainda em idade jovem, de modo a que seja evitado o aparecimento da DCV prematura, e no caso mais extremo a morte prematura como observado em algumas famílias. O diagnóstico e aconselhamento genético da FH é importante para a correcta percepção e prevenção do risco familiar de DCV. O estudo molecular fundamenta a instituição de terapêutica farmacológica adequada e a adopção de um estilo de vida saudável reduzindo substancialmente o risco cardiovascular. Nas crianças e adolescentes o diagnóstico genético é ainda mais importante, uma vez que se sabe que o risco cardiovascular é elevado, mas evitável, se medidas preventivas forem colocadas em prática. O futuro passa pela prevenção em vez da resolução tardia das complicações cardiovasculares inerentes a esta patologia.
- Genetic basis of familial hypercholesterolaemiaPublication . Alves, A.C.; Bourbon, M.Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic condition characterized by a high cholesterol concentration in the blood. The most frequent causes of FH are inherited defects in the Low Density Lipoprotein Receptor gene (LDLR) but, in a small percentage of patients, mutations in the apolipoprotein B gene (APOB) and in the propotein convertase subtilisin/kexin type 9 gene (PCSK9) are also responsible for FH. These 3 genes are currently studied in the “Portuguese FH study”. From the 404 families with a clinical diagnosis of FH already studied only 48% of these have a mutation in one of the 3 studied genes, so other gene defects must exist to explain the cause of hypercholesterolemia in the remaining families. The first aim was the exclusion of previously unidentified LDLR and APOB gene defects, as well as the exclusion of mutations in LDLRAP1 and CYP7A1 genes in patients with possible recessive hypercholesterolemia. A second aim was the whole sequencing of APOB gene, in 65 index patients without mutations in LDLR or PCSK9 genes or in fragments of exon 26 and 29 of APOB gene, by pyrosequencing, in order to identify the genetic cause of the hypercholesterolemia in these patients. CYP7A1 and LDLRAP1 genes were analysed by PCR and direct sequencing. A pool of the 65 DNAs was sequenced by pyrosequecing method and a total of 227688 nucleotide reads were obtained, corresponding to a mean coverage of 35x/fragment/individual. No mutations were found in LDLRAP1 and CYP7A1 genes in 10 patients with possible recessive hypercholesterolemia. A total of 87 alterations were detected, being 27 described SNPs. From the 26 alterations detected, only 12 were found and 4 of these had not been previously described. After family studies only one alteration did not co-segregate in the family, providing further evidence that 3 of the alterations found can be mutations causing disease, but functional studies are required to prove pathogenicity. Patients, in whom it was not possible to find the genetic cause of the hypercholesterolaemia, will continue to be studied, since all show a severe clinical phenotype of FH.
- Prevalence of statin pharmacogenomic SNPs in PortugalPublication . Chora, J.R.; Alves, A.C.; Bourbon, M.Aim: To determine the prevalence of statin pharmacogenetic relevant genotypes in the Portuguese population.