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Uma nova via de regulação do transportador renal NKCC2 envolvido na hipertensão arterial
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Resumo(s)
A hipertensão arterial afeta um terço da população adulta é um fator de risco para a doença cardiovascular ou o acidente vascular cerebral. O pseudohipoaldosteronismo tipo II, ou síndroma de Gordon, é uma forma rara de hipertensão familiar causada por mutações nos genes WNK1 e WNK4. Esta síndrome envolve a desregulação da homeostase renal dependente da aldosterona, principalmente nos túbulos distais do nefrónio onde as proteínas cinases WNK1 e WNK4 modulam a atividade de diversos canais de transporte iónico, incluindo os alvos de fármacos diuréticos NCC e NKCC2.
É conhecido que a WNK1 e WNK4 ativam as cinases OSR1 e SPAK, que por sua vez fosforilam diretamente as proteínas da família SLC12 (NCC, NKCC1 e NKCC2), ativando o transporte iónico. Aqui apresentamos evidência para uma segunda via de regulação do NKCC2 pela cinase WNK4. O mecanismo envolve um antagonismo entre WNK4 e a tirosina cinase Syk (spleen tyrosine kinase), que fosforila diretamente as proteínas NKCC2 e KCC3. NKCC2 transporta sódio, potássio e cloreto para resorção enquanto KCC3 compensa com o efluxo de potássio e cloreto. Ambos são importantes para a homeostase eletrolítica nos rins e na manutenção da tensão arterial.
Foram produzidos os fragmentos recombinantes das regiões N-terminais de NKCC2 e KCC3 que contêm os motivos de reconhecimento da Syk. Após a sua purificação, estas proteínas recombinantes foram utilizados como substratos em ensaios de proteína cinase in vitro e complementados com Syk imunoprecipitada a partir de células HEK 293T transfectadas. Estes ensaios demostraram a fosforilação de NKCC2 e KCC3 pelaSyk. Estão em curso os ensaios em células renais para verificar o efeito da Syk e WNK4 sobre a quantidade de NKCC2 e KCC3 presentes na membrana plasmática. O trabalho contribui para a compreensão da regulação dos referidos canais renais e visa identificar novos alvos terapêuticos no tratamento da hipertensão arterial.
Descrição
Palavras-chave
Vias de Transdução de Sinal e Patologias Associadas WNK4 Hipertensão Syk NKCC2 Retenção de Sódio
Contexto Educativo
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Editora
Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IP