DGH - Apresentações orais em encontros nacionais
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- Molecular characterization of Portuguese patients with pathologies related to the lysosomal multienzymatic complex: Sialidosis and Galactosialidosis.Publication . Coutinho, Maria Francisca; Lacerda, Lúcia; Prata, Maria João; Ribeiro, Helena; Alves, Sandra
- Um novo mecanismo molecular para a regulação do transportador de glicose GLUT1Publication . Mendes, A.I.; Matos, P.; Moniz, S.; Jordan, P.One mechanism by which cells regulate the uptake of glucose is the number of glucose transporter proteins (GLUT) present at the plasma membrane. In insulin-responsive cells types, GLUT4 is released from intracellular storage vesicles through inactivation of the Rab GTPase activating protein TBC1D4, also known as AS160. Using protein biochemical techniques we analysed complex formation between TBC1D4 and protein kinase WNK1 in human embryonic kidney (HEK293) cells. We found that WNK1 associates in a protein complex with TBC1D4 and phosphorylates TBC1D4 in vitro. This resulted in increased expression levels of the constitutive glucose transporter GLUT1 at the cell surface. WNK1 was found to increase the binding of TBC1D4 to regulatory 14-3-3 proteins while reducing its interaction with the exocytic small GTPase Rab8A. These effects were dependent on the catalytic activity because expression of a kinase-dead WNK1 mutant had no effect on binding of 14-3-3 and Rab8A, or on surface GLUT1 levels. Together, the data describe a molecular pathway regulating constitutive glucose uptake via GLUT1, the expression level of which is related to several human diseases. This pathway may be important in the cellular response to insulin.
- Uma variante do gene WNK4 está associada à osteoporose mas não à hipertensão na população portuguesaPublication . Mendes, A.I.; Mascarenhas, M.R.; Matos, S; Sousa, I; Ferreira, J; Barbosa, A.P.; Bicho, M; Jordan, P.Germline mutations in the WNK4 gene originate Gordon syndrome or pseudohypoaldosteronism type II, a familial form of hypertension with hyperkalemia and hypercalciuria. The WNK4 protein encodes a protein kinase involved in the regulation of various renal ion channels. In order to elucidate the contribution of WNK4 genetic variants to hypertension and/or osteoporosis, we analyzed 271 control individuals and a cohort of 448 hypertensive and 372 osteoporosis patients from the Portuguese population. Ten genetic variants were detected in 4.3% of the population under study, none of which revealed any significant association to the hypertension phenotype. In contrast, a rare missense alteration in a highly conserved arginine residue in exon 17 showed an association to the osteoporosis group. Our data suggest that WNK4 polymorphism rs56116165 is a rare allelic variant of a candidate gene with a biological function in renal calcium homeostasis and thus may contribute to a genetic predisposition to osteoporosis.
- Biópsia das Vilosidades Coriónicas - LaboratórioPublication . Correia, Hildeberto
- Avaliação da segurança de nanomateriais manufacturados através da caracterização do seu potencial efeito genotóxicoPublication . Silva, Maria João; Louro, Henriqueta; Lavinha, JoãoPresentemente, encontra-se já disponível uma nova geração de produtos inovadores contendo um amplo espectro de nanomateriais (NM), em áreas tão diversas como a biomedicina, electrónica, alimentação e cosmética. Porém, os potenciais riscos para a saúde humana decorrentes da exposição a estes produtos, desde a fase de produção e aplicação industrial até à manipulação e utilização pelo consumidor, são motivo de preocupação, à escala mundial. A potencial actividade carcinogénica dos NM, em particular, constitui uma séria preocupação que se parece justificar pelas observações de que à escala “nano” algumas substâncias revelam maior toxicidade em roedores do que os seus análogos não-ultrafinos e são tumorigénicas. Para avaliar de uma forma simplificada, rápida e económica a potencial carcinogenicidade de um composto, caracterizam-se os seus efeitos genotóxicos em sistemas celulares ou em roedores que se espera serem preditivos de um potencial efeito carcinogénico no homem. No que se refere à caracterização dos efeitos genotóxicos dos NM, uma questão crucial é saber em que medida os métodos/estratégias convencionais são aplicáveis a estes materiais, considerando que a sua entrada nas células, processamento e interacção com as moléculas biológicas podem conduzir a efeitos tóxicos imprevisíveis, ao nível do organismo. Tendo em vista a resposta a esta e outras questões, foi delineada e recentemente aprovada a Acção Concertada Europeia “NANOGENOTOX – Safety evaluation of manufactured nanomaterials by characterisation of their potential genotoxic hazard”, que decorrerá entre 2010 e 2013. Serão apresentados os objectivos e o estado actual dos estudos no âmbito desse projecto que visa, essencialmente, o estabelecimento de metodologias robustas para avaliar a potencial genotoxicidade de três classes de nanopartículas (sílica, titânio e nanotubos de carbono), de forma a contribuir para a avaliação de risco decorrente da exposição a esses NM. De entre os objectivos específicos do NANOGENOTOX, salentam-se: i) a caracterização das propriedades físico-químicas dos NM; ii) a avaliação dos efeitos genotóxicos através do ensaio do cometa e da análise de micronúcleos in vitro e in vivo e iii) a determinação de parâmetros toxicocinéticos dos NM num modelo murino. Espera-se que os resultados gerados ao longo do projecto permitam reforçar, expandir e partilhar o conhecimento requerido para uma avaliação global do risco das nanopartículas e permitam ainda estabelecer uma estratégia capaz de gerar dados relevantes e fidedignos sobre a segurança dos nanomateriais, utilizável pelas autoridades de saúde pública a nível europeu.
- Fumo de Tabaco em Estabelecimentos Recreativos: Biomarcadores de Genotoxicidade e Susceptibilidade GenéticaPublication . Vital, Nádia; Antunes, Susana; Louro, Henriqueta; Penque, Deborah; Simões, Tânia; Silva, Maria JoãoA exposição a fumo de tabaco ambiental (ETS, Environmental Tobacco Smoke), isto é, ao fumo passivo, pode causar uma variedade de efeitos na saúde dos indivíduos expostos, nomeadamente doenças do foro respiratório e, a longo prazo, desenvolvimento de cancro. Desde Janeiro de 2008 que a legislação portuguesa estabeleceu a proibição de fumar na maioria dos espaços públicos fechados. No entanto, alguns bares e restaurantes mantiveram espaços reservados a fumadores, constituindo assim uma fonte de exposição a ETS para os seus frequentadores e, em particular, para os seus trabalhadores. O presente trabalho teve como objectivo principal analisar a existência de uma potencial associação entre exposição ocupacional ao fumo do tabaco e a indução de alterações genéticas em células somáticas dos indivíduos expostos, tendo em consideração a influência da susceptibilidade genética de cada indivíduo. Foram seleccionados para o estudo 33 empregados de bares e restaurantes expostos a ETS no local de trabalho e 30 trabalhadores da mesma área profissional não expostos. Os efeitos genotóxicos foram analisados através do ensaio do micronúcleo (MN) quer em linfócitos com bloqueio da citocinese (CBMN) quer em células do epitélio oral. Como biomarcadores de susceptibilidade genética caracterizaram-se polimorfismos em genes que codificam para enzimas de metabolização de xenobióticos (GSTP1, CYP1A1, GSTM e GSTT) através de PCR/RFLP. Não se observaram diferenças significativas na frequência de MN entre os grupos expostos e não expostos a ETS, tanto ao nível dos linfócitos como ao nível das células do epitélio oral. A análise dos polimorfismos mostrou uma associação entre o alelo variante do gene GSTP1 e uma menor frequência de MN nas celulas do epitélio oral, independentemente da exposição. Em conclusão, o facto de não ter sido detectado um efeito genotóxico inequívoco, nos trabalhadores não fumadores dos espaços com fumo, não poderá ser interpretado como uma total ausência de efeitos genotóxicos nesses fumadores passivos. Para além disso, não se pode excluir a possibilidade de que um efeito genotóxico possa estar a ocorrer em tecidos-alvo, nomeadamente ao nível das células pulmonares. A continuação deste estudo bem como a utilização de outras abordagens que contribuam para a elucidação desta problemática tão importante para a saúde pública, poderá trazer nova luz à compreensão do efeito genotóxico e potencialmente carcinogénico associado ao fumo passivo.
- Doenças musculares metabólicas e do neurónio motorPublication . Oliveira, Jorge
- Atrofias Musculares Espinhais: do estudo genético ao registo de doentesPublication . Oliveira, Jorge; Rodrigues, Luisa; Maia, Nuno; Oliveira, Marcia E.; Santos, RosárioA Atrofia Muscular Espinhal (AME) caracteriza-se pela degeneração das células do corno anterior da medula espinhal, resultando em fraqueza e atrofia muscular progressiva. O espectro clínico da doença é variável, desde formas graves de inicio neonatal (tipo I/Werdnig-Hoffman, MIM#253400) a fenótipos mais ligeiros com apresentação na idade adulta (tipo IV, MIM#271150). Considerando a frequência de portadores de AME na nossa população (1/52)1, estima-se que a incidência da doença em Portugal seja ~1/10800. A AME resulta de mutações no gene SMN1, no entanto foram já descritos outros genes (nomeadamente IGHMBP2, ATP7A, GARS, TRPV4 e PLEKHG5) associados a atrofias musculares espinhais mais raras. Desde 1994 foram estudados, na unidade de Genética Molecular, 549 doentes com suspeita clínica de AME. Foi confirmado o envolvimento do gene SMN1 em 223 doentes (40,6%) pertencentes a 219 famílias. Nestes doentes, o defeito genético mais frequente consiste na delecção em homozigotia do gene SMN1 (91,9%). Em 18 doentes (8,1%) foram identificadas mutações pontuais: c.346A>T (n=1), c.524delC (n=1) c.734dupC (n=1) e c.770_780dup (n=15). De forma a possibilitar o acesso de destes doentes a futuros ensaios clínicos, encontra-se em implementação o registo nacional de doentes com AME como previamente acordado com a SPEDNM e a rede internacional TREAT-NMD. Considerando o número de doentes com suspeita de AME sem confirmação molecular e a possível sobreposição fenotípica com outras patologias (distrofias, CMT e ALS), torna-se pertinente a re-avaliação clínica destes doentes. Esta permitirá o alargamento do estudo molecular a outros genes candidatos e eventualmente a identificação de novas causas genéticas para a AME recorrendo à análise genómica em larga escala.
- O RNA mensageiro como alvo terapêutico nas distrofias muscularesPublication . Santos, Rosário
- The role of mRNA translation on nonsense-mediated decay inhibition in disorders due to nonsense mutationsPublication . Peixeiro, Isabel; Barbosa, Crsitina; Silva, Ana Luísa; Romão, Luísa