Browsing by Author "Garcia e Costa, Joaquim"
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- Homozygosity for a rare GNRHR variant associated with isolated hypogonadotropic hypogonadismPublication . Pereira-Caetano, Iris; Dias, Teresa; Garcia e Costa, Joaquim; Gonçalves, JoãoCongenital disorders of sex development (DSD) can be explained by exposure to harmful environmental factors during fetal life, or by genetic conditions. Hereditary DSD can be due to genetic defects, hormonal synthesis and action. In 46,XY individuals, alterations affecting the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis disturb testosterone synthesis resulting in DSD ranging from cryptorchidism to female external genitalia. The HPG axis can be disturbed by GNRH synthesis or action (through its receptor – GNRHR) causing hypogonadotropic hypogonadism (HH). Here, we describe a 46,XY male patient diagnosed at adult age with isolated HH, presenting low testicular volume, micropenis, gynecomastia, and low basal levels of testosterone, FSH and LH. At 6 years old he was submitted to orchiopexy. After informed consent, the patient’s GNRHR gene was analyzed by PCR and direct sequencing. Molecular results revealed a 3 nucleotides deletion, c.924_926delCTT, leading to the removal of Phenylalanine in position 309 (p.Phe309del) of the GNRHR protein transmembrane domain 7. Considering that Phe309 is very closed to Asn305 (which belongs to GNRHR binding pocket), Phe309del most probably disturbs intramolecular interactions resulting in changes in affinity for GNRH, in receptor folding or, in transmembrane domain interations. This unique homozygosity for c.924_926delCTT, ultimately may affect the intracellular signal transduction leading to a reduction in FSH and LH synthesis, explaining the patient’s HH.
- Mutação rara em homozigotia no gene do recetor da hormona libertadora das gonadotrofinas (GNRHR) em doente com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado congénitoPublication . Dias, Teresa; Pereira-Caetano, Iris; Garcia e Costa, Joaquim; Gonçalves, JoãoINTRODUÇÃO: O hipogonadismo hipogonadotrófico isolado congénito (HHI) caracteriza-se pela falência parcial ou completa do desenvolvimento pubertário na maioria dos casos devido à falta de estímulo das gonadotrofinas induzido pela GnRH. Face à presença ou ausência de olfato o HHI divide-se em dois síndromes: HHI com hiposmia/anosmia ou Síndrome de Kallmann (SK) e HHI com olfacto normal (HHIn). HHIn representa cerca de 40% dos casos de HHI. O HHI pode ser devido a diferentes mutações identificadas em mais de quinze genes. Em cerca de 40%-50% do HHIn familiar e em ~17% dos doentes com a forma esporádica da doença, têm sido identificadas mutações no gene GNRHR. Neste trabalho descreve-se um caso esporádico de HHIn associado a uma mutação rara em homozigotia do gene GNRHR. CASO CLÍNICO: Doente sexo masculino, 37 anos, caucasiano, recorre à consulta para reavaliação hormonal. Refere cirurgia aos 6 anos por criptorquidia bilateral. Nascido de gravidez normal, sem história de consanguinidade dos pais; sem história familiar conhecida de atraso pubertário. Ao longo de anos fez terapêutica hormonal injectável (cuja designação desconhece) de forma irregular, que abandonou aos 27 anos por “não ver resultados”. Obesidade grave desde a adolescência. Peso máximo 150 Kg aos 34 anos. Perda de 56 Kg nos últimos 18 meses (dieta+exercício). Exame físico: ausência de pêlos na face; Alt. 192cm; Enverg. 197cm; Peso 96,3kg; IMC 26; ginecomastia bilateral; testículos atróficos (< 4mL) e micropénis. Sem alterações olfactivas, auditivas ou outras. Avaliação bioquímica: Testosterona total (TT) 71.5 ng/dL (VR 241-827); FSH 0.62 mUI/mL (VR 1.4-18.1); LH <0.07 mUI/mL (VR 1.5-9.3). Doseamentos das restantes hormonas hipofisárias normais; beta-gonadotrofina coriónica normal. A RM hipotálamo-hipofisária não revelou alterações e a densitometria óssea foi compatível com osteopénia do colo do fémur (Tscore:-1.3) e trabecular (Tscore:-1.8). Cariotipo 46,XY. Iniciou testosterona transdérmica 50 mg/dia. TT um mês após início da terapêutica: 737 ng/dL. ESTUDO MOLECULAR: Extração de DNA genómico de sangue periférico, amplificação enzimática dos 3 exões do gene GNRHR e sequenciação cíclica pelo método de Sanger. A análise molecular revelou a presença da alteração c.924_926delCTT (p.Phe309del), em homozigotia, no exão 3 do gene GNRHR. O estudo complementar dos progenitores revelou, em ambos, a presença em heterozigotia da referida mutação. DISCUSSÃO: Evidencia-se que no presente doente a alteração c.924_926delCTT foi detectada em homozigotia tendo-se comprovado o genótipo do mesmo através do estudo dos seus progenitores. Esta alteração já foi descrita em heterozigotia composta (associada a outra mutação diferente no mesmo gene) em dois doentes com HHI (não familiares)1,2 e em heterozigotia em dois familiares (pai e filha, ambos com atraso pubertário)2, sendo esta a primeira vez que é descrita em homozigotia. Trata-se de uma alteração extremamente rara em que o estudo molecular permite inferir que houve falência na ativação do eixo gonadotrófico desde a vida intrauterina. O defeito molecular identificado, poderá ter condicionado a integração/posicionamento do GNRHR na membrana celular, o que terá bloqueado o estímulo da GnRH que induz à síntese de FSH e de LH, permitindo explicar o HHI congénito do doente em causa.