Browsing by Author "Dario, Paulo"
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- Avaliação de diferenças bioquímicas entre indivíduos diabéticos com e sem variantes patogénicas causadores de MODY. (PO 47)Publication . Vaz, Margarida; Gaspar, Gisela; Agapito, Ana; Neves, Ana Carolina; Bogalho, Ana Paula; Almeida, Bruno; Pereira, Carla; Fonseca, Fernando; Lobarinhas, Goreti; Luiz, Henrique Vara; Duarte, João Sequeira; Sampaio, Maria de Lurdes; Dario, Paulo; Bourbon, MafaldaA diabetes tipo MODY (Maturity-onset diabetes of the young) é um tipo de diabetes causada por mutações em um único gene. Existe 14 genes associados a essa doença, no entanto, a maioria dos casos de MODY é causada por alterações nos genes GCK, HNF1A, HNF1B e HNF4A. Cada subtipo desta patologia apresenta características fenotípicas, metabólicas e complicações para a saúde distintas o que exige uma adequação terapêutica diferente. Contudo a grane maioria dos casos de MODY é erroneamente diagnosticada como diabetes tipo 1 ou tipo 2, o que prejudica o diagnóstico do doente. O objetivo deste trabalho consiste na caracterização bioquímica dos participantes do Estudo Molecular de diabetes tipo MODY com base nos valores de glicémia e hemoglobina A1c inicial, indicados nos inquéritos do estudo, pelos médicos que os referenciaram, para perceber se estes valores são ou não um bom indicador de diabetes tipo MODY. Para tal foram analisados os valores de 76 participantes do estudo, com e sem mutação. Para análise estatística dos valores utilizou-se o Rstudio. Com os testes de Shapiro e Wilcox para avaliou-se e distribuição das amostras, bem como as diferenças entre os dois grupos. Os resultados desta análises não revelaram diferença estatística significativa (valor p=0.5) entre os valores de glicémia inicial dos participantes do estudo com mutação e sem mutação, nem com os valores de hemoglobina A1c (valor p= 0.19). Os resultados apresentados sustentam o argumento de que não é possível identificar corretamente pacientes com diabetes tipo MODY apenas com base nos resultados bioquímicos da glicémia e da hemoglobina A1c e que o diagnóstico genético é essencial para que o conceito de medicina personalizada seja uma realidade acessível aos pacientes diabéticos em Portugal.
- Estudo molecular da diabetes tipo MODY: atualização de resultados (2011-2019)Publication . Vaz, Margarida; Gaspar, Gisela; Agapito, Ana; Neves, Ana Carolina; Bogalho, Ana Paula; Almeida, Bruno; Pereira, Carla; Fonseca, Fernando; Lobarinhas, Goreti; Vara Luiz, Henrique; Duarte, João Sequeira; Sampaio, Maria de Lurdes; Dario, Paulo; Bourbon, Mafalda; Estudo Molecular de Diabetes MonogénicasA diabetes tipo MODY é uma doença monogénica que se estima que contribua para 1 a 5% de todos os casos de diabetes. Atualmente existem 14 genes associados a esta patologia cujos doentes apresentam características fenotípicas, metabólicas e genéticas muito heterogéneas. Em 2011, o Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge implementou o estudo molecular da diabetes tipo MODY com o objetivo de caracterizar geneticamente estes doentes e identificar precocemente familiares em risco, de forma a contribuir para a melhor gestão do doente. O rastreio destes doentes é difícil devido a critérios clínicos pouco sensíveis e inespecíficos e por não existir um biomarcador único que nos permita fazer a diferenciação entre os vários tipos de diabetes. O estudo genético permite a correta identificação destes doentes. Entre 2011 e 2019, foram estudados 76 casos índex nos quais foram identificadas alterações patogénicas ou provavelmente patogénicas em 35,5% (27). Através do estudo em cascata dos familiares, foi possível identificar adicionalmente 17 indivíduos com MODY. Para estes doentes, o conceito de medicina personalizada é uma realidade pois, com base no diagnóstico genético, os clínicos têm a capacidade de definir uma terapêutica adequada a cada caso, bem como de estabelecer o prognóstico, aconselhamento genético e o estudo de familiares.
- The use of gene-specific classification guidelines VS ACMG 2015: MODY case studyPublication . Dario, Paulo; Vaz, Margarida; Gaspar, Gisela; Bourbon, MafaldaMaturity Onset Diabetes of the Young (MODY) is a form of diabetes characterized as a dominant monogenic disorder. It is caused by pathogenic or likely pathogenic variants in any of the 14 genes currently associated with the disease. Since 2015 our laboratory has employed the classification algorithm guidelines established by the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP) for variant classification. However the process of variant classification under these guidelines can be intricate and time intensive. To address these limitations the Monogenic Diabetes Variant Classification Expert Panel (MDEP VCEP) has developed specialized guidelines for classifying MODY variants particularly those found in the GCK, HNF1A, and HNF4A genes. Our objective is to determine whether variants initially classified as VUS under the 2015 ACMG guidelines can achieve a definitive classification when re-evaluated using the specific criteria set forth by the MDEP guidelines. In this study we conducted a comparative analysis of two variants identified in patients from the Portuguese MODY Study: HNF1A c.599 G>A/(p.Arg200Gln) and GCK c.1268 T>A/p.(Phe423Tyr). The HNF1A variant was reclassified as Pathogenic, a decision influenced not only by the updated guidelines but also by collaborative data sharing between institutions This robust evidence included the number of affected individuals and their phenotypes, what lead to the upgrade of the variant classification. While the classification of the GCK variant remained VUS, it has not yet been curated by the MDEP group, so it is possible that a future re-evaluation with additional evidence can lead to a definitive classification. In conclusion, the implementation of disease specific guidelines has improved the precision of variant classification, as evidenced by the reclassification of at least one variant in our MODY Diabetes Study. The MDEP group continues to review and update variant classifications submitted to ClinVar sharing their findings.
- Y-STRs and AZF microdeletions in clinical context samplesPublication . Silva, Júlia; Dario, Paulo; Ribeiro, Teresa; Gonçalves, João; Geada, Helena; Costa Santos, JorgeForensic geneticists use several Y-STR PCR amplification kits, which are useful in forensic identification, ancestry studies and genealogies reconstruction. The Y-chromosome regions with forensic interest include the set of 16 loci defined in the Y-Chromosome Haplotype Reference Database. Nevertheless Y chromosome is connected to male infertility and microdeletions in it are the most common cause of genetic origin male infertility. The study of Y chromosome AZF (Azoospermic Factor) region is one of the strategies to diagnose it. This study aimed to characterize the AZF region microdeletions by Y-STRs and STS studies and its possible impact in forensic casework. Selected samples from fifty-two patients studied for male infertility, collected under informed consent, were characterized at molecular level with specific STS for the presence/absence of the three AZF regions: AZFa – DFFRY3, DBY; AZFb – sY1227, sY1224, sY134, sY119, sY134, RBMY1, sY143; AZFc – sY1192, sY254, RRM3, sY1291, sY283, sY1201. AmpFℓSTR® Yfiler® PCR Amplification® kit (AB) was used to obtain a 16 Y-STR profile. All the 52 samples were concordant in forensic and molecular studies, although with different scenarios: a) a normal Y-STR profile and no deletion with STS in the AZF region were revealed in about 32% of the studied samples; b) the majority of samples, about 51%, revealed also a normal Y-STR profile, but with a complete or partial deletion(1 or 2 STS) in the AZFc region; c) deletion in DYS385, DYS392, DYS448 and in AZFb+AZFc were detected in 3 samples. Four samples have the following different scenarios: d) deletion in DYS385, DYS392, DYS448 and in AZFb; e) deletion in DYS390, DYS391, DYS392, DYS385, DYS438, DYS439, DYS458, DYS635 and in AZFa; f) deletion in DYS448, in STS sY1197 and in AZFc; g) deletion in DYS390, DYS392, DYS385, DYS448, GATAH4 and in AZFb+AZFc region. All Y-STRs studied for forensic casework are localized, essentially, in the AZFa or AZFb regions, although DYS448 is located in the distal AZFb region and DYS390 and GATAH4 are localized between AZFa and AZFb regions. Deletion in the AZFc region does not affect results in forensics. The knowledge of Y-chromossome microdeletions is important in Forensic Genetics as this can be encountered in current casework without possibility to perform clinical studies. So, it is crucial to know how to interpret the results obtained in Y-STR microdeletions samples, according to Y-chromossome structural alterations. As Y-STRs used in Forensic Genetic Laboratories are located in the AZF region, associated to male infertility, this can raise some ethical problems in Forensics.