Browsing by Author "Aguiar, Patrício"
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- Biomarcadores nas doenças lisossomais de sobrecarga: o que são e o que nos dizem?Publication . Gaspar, Paulo; Rocha, Hugo; Neiva, Raquel; Azevedo, Olga; Maia, Tabita; Aguiar, Patrício; Cardoso, Teresa; Chaves, Paulo; Alves, Sandra; Vilarinho, LauraAs Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLSs) são um conjunto de patologias raras, crónicas, multissistémicas com modo de apresentação e gravidade muito variáveis. No seu conjunto afetam aproximadamente 1:5000 nados vivos e são causadas pela acumulação de metabolitos não degradados no interior do lisossoma. As esfingolipidoses são o grupo de DLS com maior prevalência e incluem a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a doença de Niemann-Pick. Por vezes, parte do produto primário de acumulação, através de uma reação de desacilação, é convertido na respetiva base esfingoide, que se encontra bastante elevada em casos de patologia. Em alguns doentes, estes compostos já se encontram aumentados, mesmo antes do aparecimento dos primeiros sintomas. Os tratamentos disponíveis para estas patologias (terapia de substituição enzimática, terapia de redução de substrato de chaperones farmacológicos) conduzem a um decréscimo da concentração destas bases esfingoides, tornando o doseamento destes compostos útil também para aferir a eficácia da terapêutica utilizada. Pela primeira vez em Portugal, é disponibilizado o estudo destes biomarcadores para as DLSs, através da tecnologia de espectrometria de massa em tandem (MS/MS). Os autores apresentam os resultados obtidos do doseamento destes lisolípidos em diferentes doentes de DLSs, com a clara demonstração da especificidade destes biomarcadores, permitindo um diagnóstico atempado, um melhor conhecimento da evolução da doença e monitorização da eficácia do respetivo tratamento.
- Hipercolesterolemia familiar homozigótica em Portugal: caracterização de casos diagnosticados geneticamente no âmbito do Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar, 1999-2023Publication . Medeiros, Ana Margarida; Alves, Ana Catarina; Miranda, Beatriz; Chora, Joana Rita; Aguiar, Patrício; Amaro, Mário; Bruges, Margarida; Ferreira, Sofia; Furtado, António; Gaspar, Ana; Gonçalves, Filipa Sousa; Lobarinhas, Goreti; Lourenço, Guilherme; Martins, Paula; Antunes, Sofia Moura; Palma, Isabel; Rato, Quitéria; Torres, Diogo; Rico, Miguel Toscano; Travessa, André; Bourbon, MafaldaHipercolesterolemia Familiar (FH) é uma condição autossómica semidominante causada por variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas nos genes LDLR, APOB e PCSK9. A FH pode apresentar-se na forma monoalélica (FH heterozigótica) ou bialélica (FH homozigótica). A forma homozigótica é mais rara e com fenótipo mais grave. Indivíduos com FH homozigótica geralmente apresentam hipercolesterolemia severa (LDL>400mg/dL), xantomas e doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) prematura em idade jovem. Até 2023, foram referenciados ao Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar 1291 casos-índex. Neste estudo foram analisados os casos com FH homozigótica. Foram identificados 15 casos com FH homozigótica: 5 com a mesma variante bialélica no LDLR, 7 com variantes bialélicas diferentes no LDLR, 1 com variantes bialélicas diferentes no PCSK9, e 2 com variantes nos genes LDLR e APOB. A maioria dos indivíduos eram adultos (73%) e do sexo feminino (87%), 13% apresentando xantomas tendinosos e 36% com DCVA. Variantes de alelo nulo estão associadas a um fenótipo mais grave e a uma menor resposta ao tratamento, sendo necessária terapêutica independente da atividade do recetor de LDL. O diagnóstico genético permite identificar com precisão as variantes e os tipos de alelos, e implementar uma abordagem terapêutica mais personalizada nestes indivíduos.
- Leukocyte Imbalances in Mucopolysaccharidoses PatientsPublication . Lopes, Nuno; Maia, Maria L.; Pereira, Cátia S.; Mondragão-Rodrigues, Inês; Martins, Esmeralda; Ribeiro, Rosa; Gaspar, Ana; Aguiar, Patrício; Garcia, Paula; Cardoso, Maria Teresa; Rodrigues, Esmeralda; Leão-Teles, Elisa; Giugliani, Roberto; Coutinho, Maria F.; Alves, Sandra; Macedo, M. FátimaMucopolysaccharidoses (MPSs) are rare inherited lysosomal storage diseases (LSDs) caused by deficient activity in one of the enzymes responsible for glycosaminoglycans lysosomal degradation. MPS II is caused by pathogenic mutations in the IDS gene, leading to deficient activity of the enzyme iduronate-2-sulfatase, which causes dermatan and heparan sulfate storage in the lysosomes. In MPS VI, there is dermatan sulfate lysosomal accumulation due to pathogenic mutations in the ARSB gene, leading to arylsulfatase B deficiency. Alterations in the immune system of MPS mouse models have already been described, but data concerning MPSs patients is still scarce. Herein, we study different leukocyte populations in MPS II and VI disease patients. MPS VI, but not MPS II patients, have a decrease percentage of natural killer (NK) cells and monocytes when compared with controls. No alterations were identified in the percentage of T, invariant NKT, and B cells in both groups of MPS disease patients. However, we discovered alterations in the naïve versus memory status of both helper and cytotoxic T cells in MPS VI disease patients compared to control group. Indeed, MPS VI disease patients have a higher frequency of naïve T cells and, consequently, lower memory T cell frequency than control subjects. Altogether, these results reveal MPS VI disease-specific alterations in some leukocyte populations, suggesting that the type of substrate accumulated and/or enzyme deficiency in the lysosome may have a particular effect on the normal cellular composition of the immune system.
- Sitosterolemia In iberoamerican countries: 16 new cases and phenotype genotype analysisPublication . Alves, Ana Catarina; Chora, Joana Rita; Miranda, Beatriz; Medeiros, Ana Margarida; Graça, Rafael; Bañares, Virginia G.; Araujo, Maria Beatriz; Vilagut, Ferrán Trías; Soler, Cristina; Meavilla, Silvia; Toledo, Maria J. Benitez; Volpe, Camila Garcia; Reyes, Ximena; Dell'Oca, Nicolás; Martins, Paula; Marado, Diana; Vilarinho, Laura; Dias, Aureliano Jorge; Ferreira, Ana Cristina; Padeira, Gonçalo; Casañas, Marta; Alegre-González, Diana; Lozano, José Mosquera; Aguiar, Patrício; Gonçalves, Filipa Sousa; Ernaga, Ander; Apellaniz-Ruiz, Maria; Rubi, Rodrigo; Figueroa, Nahún Muñoz; Vasquez, Norma Alejandra; Valdivielso, Pedro; Bourbon, Mafalda; ElsevierBackground: Sitosterolemia is a rare autosomal recessive lipid disorder caused by biallelic pathogenic variants in ABCG5 or ABCG8 genes. It is characterized by elevated plasma plant sterol concentrations, xanthomas, and an increased risk of premature cardiovascular disease. As happens with familial hypercholesterolemia (FH), sitosterolemia is subdiagnosed and is frequently confounded with FH, resulting in inappropriate management. This study aims to describe newly identified cases across Iberoamerican countries and to highlight the need for improved diagnostic strategies. Methods: We report 16 cases of molecularly confirmed sitosterolemia from 5 Iberoamerican countries (Argentina, Mexico, Portugal, Spain, and Uruguay), including 12 index cases and 4 relatives identified by cascade screening. Clinical, biochemical, and molecular data were collected and analyzed. β-sitosterol levels were measured when possible, and variant classification followed American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines with disease-specific adaptations. Results: Fifteen individuals had biallelic variants in ABCG8 and 1 had a homozygous frameshift variant in ABCG5. Ten distinct ABCG8 variants were identified, including 7 nonsense and 3 missense variants. Xanthomas were observed in 56% of cases. Most cases were initially diagnosed as FH, with a diagnostic delay of up to 30 years. Treatment with ezetimibe, alone or combined with statins, led to biochemical and clinical improvement, including xanthoma regression in some cases. Conclusion: Sitosterolemia remains underdiagnosed due to lack of systematic screening and clinical overlap with FH. Our findings highlight the importance of including ABCG5/8 in genetic testing panels and of recognizing clinical clues for early diagnosis, enabling targeted treatment and prevention of adverse outcomes. Adapted ACMG variant classification improves interpretability for ABCG5/8-related sitosterolemia.