A inflamação intestinal como promotor da tumorigénese: pistas sobre a base molecular envolvida

Pereira, Joana F.S.; Bessa, Cláudia; Matos, Paulo; Jordan, Peter

http://hdl.handle.net/10400.18/7770

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Boletim_Epidemiologico_Observacoes_N30_2021_artigo9.pdf		1.48 MB	Adobe PDF	Download

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A inflamação intestinal é uma doença crónica debilitante de origem multifatorial que afeta cerca de 25 000 portugueses. É também uma condição promotora para a tumorigénese no cólon. Um microambiente inflamatório fornece sinais de sobrevivência para as células cancerígenas, as quais respondem com mudanças no seu programa genético. RAC1B é um exemplo de um biomarcador que foi identificado num subconjunto de tumores colorretais, e cuja expressão está aumentada em amostras de doentes com doença inflamatória intestinal. Para esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos, a expressão da proteína RAC1B foi analisada num modelo celular composto por uma camada epitelial de células colorretais Caco-2 cocultivadas simultaneamente com fibroblastos ou macrófagos. A mera adição da citocina CXCL2/MIP2α purificada, ou uma cocultura com macrófagos do tipo M1, responsáveis pela síntese de MIP2α in vivo, induziram um aumento significativo nos níveis da proteína RAC1B nas células colorretais. Este aumento foi ainda potenciado pela adição de fibroblastos derivados de carcinoma (CAFs) à cocultura com M1. Estes resultados permitiram identificar, molecularmente, como os sinais pró-inflamatórios do microambiente induzem alterações no programa genético das células tumorais colorretais, abrindo caminho para uma melhor compreensão do papel da inflamação na promoção de tumores.

Inflammatory bowel disease is a chronic disorder of multifactorial origin that currently affects around 25 000 Portuguese. It is also a condition for promoting the development of colorectal cancer. The inflammatory microenvironment provides survival signals for cancer cells, which respond with changes in their genetic program. RAC1B is an example for a biomarker previously identified in a subset of BRAF-mutated colorectal tumors, the expression of which was found increased in samples from patients with inflammatory bowel disease. In order to elucidate the underlying molecular mechanism, RAC1B expression was analyzed in a cell model composed of an epithelium-like layer of differentiated colorectal Caco-2 cells in co-culture with fibroblasts or macrophages. The presence of purified cytokine CXCL2/MIP2α, or a co-culture with M1-type macrophages (a source of MIP2α in vivo) induced a significant increase in RAC1B protein levels in colorectal cells. This increase was further potentiated when cancer-associated fibroblasts (CAFs) were added together with M1. The data identify a molecular link between pro-inflammatory signals from the microenvironment and alterations in the genetic program of colorectal tumor cells, paving the way for a better understanding of the role of inflammation in tumor promotion.