Mutações no gene ARX e associação ao défice mental ligado ao X

Amado, Marta; Marques, Isabel; Jorge, Paula; Santos, Rosário; Monteiro, José Paulo; Marçal-Delgado, Cristina

http://hdl.handle.net/10400.18/650

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Authors

Marçal-Delgado, Cristina

Abstract(s)

Introdução: O défice mental é uma patologia com uma prevalência estimada de 2 a 3% na população geral e tem um importante impacto social e familiar. As causas são múltiplas. Identifica-se uma origem genética em cerca de 30% dos casos, sendo as mais frequentes a Trissomia do Cromossoma 21 e o Síndrome de X-Frágil. Recentemente, foram identificadas várias mutações no gene ARX (Aristaless-Related Homeobox; MIM.300382) que estão implicadas em diferentes fenotipos de défice mental ligado ao cromossoma X, incluindo formas sindromáticas e não sindromáticas. A mutação mais frequente resulta da duplicação de 24 pares de bases no exão 2 (c.428-451 dup24). Caso clínico: Descreve-se o caso de uma criança de quatro anos de idade, sexo masculino, observada por atraso global do desenvolvimento. Trata-se de um segundo filho de pais não consanguíneos, nascido de termo e adequado à idade gestacional. Teve um desenvolvimento aparentemente adequado até ao segundo semestre do primeiro ano de vida, altura em que sobressai a sua hipotonia e laxidão ligamentar bem como o atraso na aquisição das várias etapas do desenvolvimento psicomotor. Relativamente aos antecedentes familiares, destaca-se a história materna de atraso na aquisição das etapas motoras. Ao exame objectivo não aparenta características fenotípicas particulares salientando-se, contudo, mímica facial pouco expressiva, hipotonia perioral com dificuldade no controlo da saliva, hiperlaxidão ligamentar, “winging” escapular e marcha “bamboleante” com fraqueza da cintura pélvica. Sem anomalias dos genitais externos e perímetro cefálico de 51 cm (percentil 50). Os exames complementares de diagnóstico iniciais, nomeadamente a avaliação analítica (CPK 96 UI) e auditiva, ressonância magnética nuclear encefálica e estudo genético para distrofia facio-escapulo-umeral, foram normais. Fez estudo molecular para Síndrome de X-frágil, que foi negativo. Este estudo é realizado através de PCR multiplex, que inclui a amplificação de um fragmento com cerca de 380 pares de bases (pb) do exão 2 do gene ARX, o qual revelou uma duplicação de 24 pb neste gene. Por sequenciação foi identificada a mutação c.428_451dup24. Após estudo dos progenitores verificou-se que a mãe é portadora dessa mutação. Conclusão: O espectro fenotipico das mutações no gene ARX é amplo, incluindo desde situações mais graves como a lisencefalia com agenesia do corpo caloso e genitais ambíguos, a formas não sindromáticas de défice mental ligado ao cromossoma X, como o caso apresentado. Para a prática clínica, na investigação do défice mental ligado ao cromossoma X de etiologia desconhecida poder-se-á ponderar a realização do estudo molecular do gene ARX.