A iniciação não-canónica da síntese da proteína UPF1 contribui para a sua função oncogénica no cancro colo-rectal

Lacerda, Rafaela; Menezes, Juliane; Antunes Elias, Adriana; Romão, Luísa

http://hdl.handle.net/10400.18/8935

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Authors

Lacerda, Rafaela

Menezes, Juliane

Antunes Elias, Adriana

Romão, Luísa

Abstract(s)

O cancro colo-rectal (CCR) é a terceira causa de morte ao nível mundial e as projecções apontam para um aumento durante as próximas duas décadas. A desregulação da expressão de vários genes no CCR contribui para o desenvolvimento da doença. A proteína up-frameshift 1 (UPF1) está envolvida em vários mecanismos celulares e, ao contrário da maioria dos cancros, em que a UPF1 desempenha um papel suppressor de tumor, no CCR, esta proteína actua como oncogene. Tendo como objectivo perceber que mecanismos moleculares podem contribuir para o papel oncogénico desta proteína no CCR, analisámos os níveis de expressão do RNA mensageiro (mRNA) e da proteína em vários tipos de cancro e nos respectivos tecidos normais. As análises in silico revelaram que há uma sobrexpressão de UPF1 (mRNA e proteína) no CCR comparativamente à maioria dos restantes cancros analizados. Estes níveis também são significativamente mais elevados no CCR do que no respectivo tecido normal. Experimentalmente, verificámos que a expressão de UPF1 é mantida em condições de stresse celular. Para perceber qual o mecanismo responsável pela manutenção da expressão de UPF1, testámos se a região 5’ não-traduzida do seu mRNA consegue mediar a síntese proteica por um mecanismo alternativo. Verificámos que esta região é capaz de mediar a tradução de UPF1 através da um local interno de entrada do ribossoma, mesmo em condições em que a síntese proteica canónica está inibida. Mapeámos também a sequência mínima necessária para o funcionamento desta região. Posteriormente, usámos oligonucleótidos de RNA antissense que hibridam na sequência mínima e observámos uma redução da expressão de UPF1 em células de CCR. Globalmente, estes resultados mostram que os níveis de expressão da UPF1 são mantidos por um mecanismo alternativo de tradução que permite a síntese proteica em condições inerentes ao microambiente tumoral. Assim, estes oligonucleótidos de RNA antissense poderão ser os precursores de uma nova terapia baseada em RNA para prevenir o desenvolvimento do CCR.