Sodium-iodide symporter posttranslational interactome: identification of novel targets to enhance iodide-related cancer therapy

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Fundação para a Ciência e a Tecnologia

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Gβγ-mediated signaling regulates NIS abundance at the plasma membrane

Publication . Faria, Márcia; Bugalho, Maria João; Matos, Paulo; Silva, Ana Luísa

About Gβγ-mediated signaling regulates NIS abundance at the plasma membrane.

2021-05-23Conference object

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Modulação combinada das vias de sinalização RAC1 e MAPK para potenciar a captação de iodo radioactivo

Publication . Faria, Márcia; Domingues, Rita; Félix, Diana; Bugalho, Maria João; Matos, Paulo; Silva, Ana Luísa

O simportador de Sódio e Iodo (NIS) é responsável pela captação de iodo pelas células foliculares da tiroide. A retenção da expressão funcional de NIS na maioria dos tumores bem diferenciados da tiroide permite o uso de iodo radioativo (RAI) como terapêutica sistémica para doença metastática. No entanto, uma percentagem de doentes com formas avançadas de carcinoma da tiroide perde a capacidade de resposta a esta terapia, sendo as alternativas disponíveis terapêuticas crónicas, dispendiosas e associadas a efeitos adversos importantes. A principal razão para esta reduzida captação de iodo é a deficiente expressão funcional de NIS, tendo esta sido associada à atividade de várias vias de sinalização pró-tumorigénicas. A sobreativação da via MAPK está implicada na tumorigénese da tiroide, assim como na regulação negativa de NIS. Assim, várias estratégias têm sido desenvolvidas no sentido de inibir a via MAPK com o objetivo de aumentar a captação de iodo em tumores refratários. A relevância deste tipo de estratégia foi anteriormente documentada num ensaio clínico que demonstrou um ganho significativo de incorporação de iodo num subgrupo de pacientes com neoplasia tiroideia refratária ao iodo radioativo, após o tratamento com selumetinib (AZD6244), um inibidor de MEK 1/2. No entanto, a recuperação da expressão de NIS, utilizando inibidores desta via, nem sempre foi suficiente para viabilizar a terapia com RAI, tornando-se clinicamente relevante a identificação de alvos adicionais envolvidos na regulação positiva do NIS. Assim, este estudo pretende avaliar se a recuperação da expressão de NIS induzida pela inibição da via MAPK pode ser otimizada aumentando a atividade da GTPase RAC1, um potenciador da expressão de NIS em sistemas celulares da tiroide.

2021-01Conference object

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Adherens Junction Integrity Is a Critical Determinant of Sodium Iodide Symporter Residency at the Plasma Membrane of Thyroid Cells

Publication . Faria, Márcia; Vareda, José; Miranda, Micaella; Bugalho, Maria João; Silva, Ana Luísa; Matos, Paulo

While most cases of differentiated thyroid carcinoma (DTC) are associated with a good prognosis, a significant number progress to advanced disease exhibiting aggressive clinical characteristics and often becoming refractory to radioactive iodine (RAI) treatment, the current gold-standard therapeutic option for metastatic disease. RAI-refractoriness is caused by defective functional expression of the sodium-iodide symporter (NIS), which is responsible for the active transport of iodide across the plasma membrane (PM) into thyroid follicles. NIS deficiency in these tumors often reflects a transcriptional impairment, but also its defective targeting and retention at the cells’ PM. Using proteomics, we previously characterized an intracellular signaling pathway derived from SRC kinase that acts through the small GTPase RAC1 to recruit and bind the actin-anchoring adaptor EZRIN to NIS, regulating its retention at the PM of both non-transformed and cancer thyroid cells. Here, we describe how by reanalyzing the proteomics data, we identified cell–cell adhesion as the molecular event upstream the pathway involved in the anchoring and retention at the PM. We show that by interacting with NIS at the PM, adherens junction (AJ)-associated P120-catenin recruits and is phosphorylated by SRC, allowing it to recruit RAC1 to the complex. This enables SRC-phosphorylated VAV2 exchange factor to activate RAC1 GTPase, inducing NIS retention at the PM, thus increasing its abundance and function at the surface of thyroid cells. Our findings indicate that the loss of epithelial cell–cell adhesion may contribute to RAI refractoriness, indicating that in addition to stimulating NIS expression, successful resensitization therapies might require the employment of agents that improve cell–cell adhesion and NIS PM retention in refractory TC cells.

2022-10-31Journal article

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