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- Contribution to the knowledge of Iron Deficiency and Iron Overload through the study of TMPRSS6 and SLC40A1 genesPublication . Pessoa, Vera; Faustino, Paula; Dias, Deodália Maria AntunesO metabolismo do ferro centra-se no controlo rigoroso da absorção e manutenção do ferro. É através da disrupção da sua homeostasia que surgem doenças associadas à carência ou ao excesso de ferro. No caso da carência de ferro, pode desenvolver-se anemia microcítica e hipocrómica, enquanto uma absorção excessiva de ferro pode conduzir à hemocromatose, com consequente deposição de ferro em alguns tecidos e perda de função de certos órgãos. Tanto na anemia ferropénica como na hemocromatose, pode haver contribuição genética para o seu desenvolvimento. Neste trabalho pretendeu-se compreender o papel dos genes TMPRSS6 e SLC40A1 para o desenvolvimento de patologias associadas ao défice de ferro (Anemia microcítica e hipocrómica) e excesso de ferro (Hemocromatose Hereditária do tipo IV ou Doença da Ferroportina). Pretendeu-se também estudar a patogenicidade das variantes encontradas nestes genes, estabelecer relações genótipo-fenótipo, e compreender a contribuição genética para o desenvolvimento destas doenças. Para o défice de ferro, estudámos 100 participantes do Inquérito Nacional de Saúde com Exame Físico (INSEF), estudo realizado anteriormente no INSA, cujos hemogramas revelavam microcitose e/ou hipocromia. Nos DNAs correspondentes, foi realizada uma pesquisa de variantes no gene TMPRSS por Next-generation sequencing (NGS) e confirmação por sequenciação Sanger. No caso do excesso de ferro, analisámos do ponto de vista estatístico e bioinformático os resultados de NGS do gene SLC40A1, previamente obtidos no nosso laboratório, referentes ao estudo de 110 casos clínicos cujos fenótipos sugeriam a presença de Hemocromatose Hereditária. Realizámos estudos in silico para averiguar a patogenicidade das variantes encontradas no referido gene responsáveis pela Doença da Ferroportina ou da Hemocromatose Hereditária de tipo IV. Na população com microcitose e/ou hipocromia foram identificadas 36 variantes no gene TMPRSS6. Entre elas destacam-se três nunca descritas: duas missense que vieram a demonstrar-se patogénicas, c.1580T>G (p.Phe527Cys) e c.1585T>C (p.Cys529Arg), e uma benigna, de localização intrónica (c.836+27G>C) sem influência no splicing. Quanto aos estudos de associação genótipo-fenótipo, foram encontradas diferenças significativas para a dispersão do volume eritrocitário na presença da Lys244Glu (p=0.028), e para a concentração média de hemoglobina corpuscular na presença da Pro24= (p=0.009). Nesta população, as mutações patogénicas foram encontradas sobre-representadas, assim como os polimorfismos descritos como de risco para o desenvolvimento da patologia, quando comparado com o descrito na literatura para a população em geral. Na população com excesso de ferro foram estudadas sete alterações no gene SLC40A1. Salientando-se três variantes patogénicas raras associadas à Doença da Ferroportina (p.Gly80Ser, p.Val162del, e p.Gly204Ser). Apenas a variante intrónica SLC40A1:c.44-21A>C apresentou associações significativas entre os níveis de Ferro Sérico e Saturação de Transferrina (p<0.001), pois os indivíduos com esta variante apresentavam valores inferiores nestes biomarcadores, indicando um efeito protetor. Em ambas as populações foi possível verificar que os fenótipos mais graves se encontravam associados a variantes patogénicas dos genes TMPRSS6 e SLC40A1. Apesar destas variantes poderem afetar a expressão do gene e poderem causar alterações nas suas respetivas proteínas, dada a complexidade do metabolismo do ferro, é preciso sempre ter uma perspetiva integrada para compreender as implicações que cada uma pode causar.