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- Contribution to micro- and nanoplastics hazard assessment: the lessons learnt from nanomaterials toxicity assessmentPublication . Silva, Maria João; Alvito, Paula; Louro, HenriquetaThe last decade has witness growing scientific concerns and public debate over the adverse effects that may result from marine and freshwater organisms’ exposure to plastics and microplastics. Moreover, due to microplastics degradation or direct release from domestic and industrial sources, aquatic organisms are equally exposed to nano-sized plastics (size between 1 and 100 nm, EFSA 2016). These micro- and nanoplastics have the potential to accumulate in edible tissues of the exposed organisms, including those that are part of the human diet, thus entering the human food chain (Toussaint et al., 2019). Apart from this indirect exposure route, humans are additionally exposed to tiny plastic particles through water consumption and consumer products that incorporate the so-called microbeads. In contrast to the wide range of investigation on the impact of plastics/microplastics on the ecosystem, a major question is whether micro- and nanoplastics will have a negative impact on human health. This negative impact may derive from the physicochemical nature of the micro- and nanoplastics, that resemble those of engineered nanomaterials, including their capacity to cross barriers and reach all organs and tissues, inducing deleterious effects e.g., inflammation or genotoxic effects that may lead long-term disease, such as cancer. Moreover, these plastic particles might be associated with a wide range of substances, including chemicals present in the plastic composition, e.g., metals, polychlorinated biphenyls and plasticizers or chemicals adsorbed to their surface, which may also be hazardous to human health. An effective risk assessment of micro- and nanoplastics needs to be supported by a robust hazard assessment. The experimental approach to be applied should rely on previously acquired knowledge from the toxicity assessment of different engineered nanomaterials. Indeed, the potential cytotoxic, immunotoxic and genotoxic effects of these plastic particles have to be assessed using complementary in vitro and in vivo assays and considering their specific physicochemical properties. In this work, we will present the testing strategy that has been recently applied to the genotoxicity characterization of nanomaterials in human cell models, e.g., a co-culture of human intestinal epithelial cells and mucus-producing cells, and in an integrative in vivo model (Louro et al., 2014). Particularly, the approach used to the toxicity assessment of titanium dioxide following a harmonized in vitro digestion process will be presented and its advantages and pitfalls discussed. Furthermore, the results of our previous approaches to the toxicity assessment of nanomaterials have supported the view that a thorough understanding of the relationship between the physicochemical properties, the behaviour of nanoparticles in biological systems and their mechanism of action is of utmost importance to predict their biological activity (Louro et al., 2019). Particularly, the investigation of genotoxic and epigenetic effects will be focused, given their strong association with carcinogenic effects. In summary, we propose the use of a predictive toxicology approach based on defining the key events at cellular and molecular levels, to identify and characterize the hazard of micro- and nanoplastics, reducing the in vivo experimentation to the lowest possible level.
- Variants in GCNA, X-linked germ-cell genome integrity gene, identified in men with primary spermatogenic failurePublication . Hardy, Jimmaline J.; Wyrwoll, Margot J.; Mcfadden, William; Malcher, Agnieszka; Rotte, Nadja; Pollock, Nijole C.; Munyoki, Sarah; Veroli, Maria V.; Houston, Brendan J.; Xavier, Miguel J.; Kasak, Laura; Punab, Margus; Laan, Maris; Kliesch, Sabine; Schlegel, Peter; Jaffe, Thomas; Hwang, Kathleen; Vukina, Josip; Brieño-Enríquez, Miguel A.; Orwig, Kyle; Yanowitz, Judith; Buszczak, Michael; Veltman, Joris A.; Oud, Manon; Nagirnaja, Liina; Olszewska, Marta; O’Bryan, Moira K.; Conrad, Donald F.; Kurpisz, Maciej; Tüttelmann, Frank; Yatsenko, Alexander N.; Conrad, Donald F.; Nagirnaja, Liina; Aston, Kenneth I.; Carrell, Douglas T.; Hotaling, James M.; Jenkins, Timothy G.; McLachlan, Rob; O’Bryan, Moira K.; Schlegel, Peter N.; Eisenberg, Michael L.; Sandlow, Jay I.; Jungheim, Emily S.; Omurtag, Kenan R.; Lopes, Alexandra M.; Seixas, Susana; Carvalho, Filipa; Fernandes, Susana; Barros, Alberto; Gonçalves, João; Caetano, Iris; Pinto, Graça; Correia, Sónia; Laan, Maris; Punab, Margus; Meyts, Ewa Rajpert-De; Jørgensen, Niels; Almstrup, Kristian; Krausz, Csilla G.; Jarvi, Keith A.; on behalf of GEMINI ConsortiumMale infertility impacts millions of couples yet, the etiology of primary infertility remains largely unknown. A critical element of successful spermatogenesis is maintenance of genome integrity. Here, we present a genomic study of spermatogenic failure (SPGF). Our initial analysis (n=176) did not reveal known gene-candidates but identifed a potentially signifcant single-nucleotide variant (SNV) in X-linked germ-cell nuclear antigen (GCNA). Together with a larger follow-up study (n=2049), 7 likely clinically relevant GCNA variants were identifed. GCNA is critical for genome integrity in male meiosis and knockout models exhibit impaired spermatogenesis and infertility. Single-cell RNA-seq and immunohistochemistry confrm human GCNA expression from spermatogonia to elongated spermatids. Five identifed SNVs were located in key functional regions, including N-terminal SUMO-interacting motif and C-terminal Spartan-like protease domain. Notably, variant p.Ala115ProfsTer7 results in an early frameshift, while Spartan-like domain missense variants p.Ser659Trp and p.Arg664Cys change conserved residues, likely afecting 3D structure. For variants within GCNA’s intrinsically disordered region, we performed computational modeling for consensus motifs. Two SNVs were predicted to impact the structure of these consensus motifs. All identifed variants have an extremely low minor allele frequency in the general population and 6 of 7 were not detected in>5000 biological fathers. Considering evidence from animal models, germ-cell-specifc expression, 3D modeling, and computational predictions for SNVs, we propose that identifed GCNA variants disrupt structure and function of the respective protein domains, ultimately arresting germ-cell division. To our knowledge, this is the frst study implicating GCNA, a key genome integrity factor, in human male infertility.
- Inquérito Serológico Nacional COVID-19 (2ª fase): relatório de apresentação dos resultadosPublication . Grupo ISN COVID-19Na vigilância e monitorização da epidemia de COVID-19, os estudos sero-epidemiológicos permitem estimar a verdadeira taxa de ataque da infeção por SARS-CoV-2, identificar grupos de maior risco e estimar do impacto de diferentes estratégias de intervenção. Representam, por isso, ferramentas cruciais para o planeamento de medidas mais efetivas de controlo da pandemia, que permitem colmatar lacunas de informação relevantes para a determinação de necessidades de cuidados de saúde, seleção de estratégias de prevenção e avaliação da sua implementação. Neste sentido, o Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, em parceria com a Associação Nacional de Laboratórios Clínicos, com a Associação Portuguesa de Analistas Clínicos e com 33 hospitais do Serviço Nacional de Saúde, coordenou a realização da segunda fase do Inquérito Serológico Nacional COVID-19 (INS COVID-19), na qual participaram 8.463 indivíduos, com idades entre 1 e 79 anos, recrutados entre o período de 1 de fevereiro a 31 de março de 2021, em municípios previamente selecionados. A metodologia de implementação foi semelhante à utilizada durante a primeira fase do ISN COVID-19, seguindo as orientações técnicas da Organização Mundial de Saúde e do Centro Europeu de Controlo de Doenças. A cada participante, ou seu representante legal, foi pedido o consentimento informado escrito, o preenchimento de um questionário com informações clínicas e epidemiológicas e uma amostra de sangue para determinação dos anticorpos específicos para o SARS-CoV-2. Para todos os participantes foi realizada a determinação qualitativa de imunoglobulinas (Ig) do tipo M e G contra SARS-CoV-2; foi ainda feita a determinação quantitativa de IgG (anti-S) nas amostras dos participantes vacinados ou que tiveram uma determinação positiva para IgM (anti-S) ou IgG (anti-NP) específica para o SARS-CoV-2. A seroprevalência total estimada foi de 15,5 % (IC 95: 14,6 - 16,5 %), tendo sido mais baixa no Algarve, Madeira e Açores (respetivamente, 7,7 %, 6,2 % e 5,8 %) e no grupo etário 70-79 anos (8,9 %). De notar que nestes grupos, a incidência acumulada de COVID-19 foi também mais baixa do que a observada noutras regiões ou grupos etários. Na população infantil e juvenil, a seroprevalência estimada foi comparável à observada nos adultos jovens. Assim, a hipótese de que esta população teria um menor risco de infeção não é corroborada pelos resultados deste inquérito, sendo que esta diferença poderá estar relacionada com a maior frequência de infeções ligeiras e assintomáticas na população com menos de 20 anos, também observada neste estudo. A seroprevalência pós-vacinação foi inferior à estimada pós-infeção, o que está de acordo com a incidência acumulada e cobertura vacinal contra a COVID-19 à data do trabalho de campo. Apesar disso, a proporção de indivíduos com anticorpos específicos para o SARS-CoV-2, assim como, a concentração de IgG (anti-S) foram superiores nas pessoas vacinadas contra a COVID-19 com duas doses, comparativamente àquelas que tomaram uma dose da vacina ou com anterior infeção por SARS-CoV-2. Assim, à medida que o Programa de Vacinação contra a COVID-19 for avançando na sua implementação é esperado um aumento do número de pessoas imunes contra a COVID-19, apesar do possível decaimento dos anticorpos específicos para o SARSCoV-2 em pessoas previamente infetadas, observado neste trabalho. Dado o carácter dinâmico da imunidade contra SARS-CoV-2 a nível populacional, bem como o curto espaço de tempo desde o início da vacinação, mantem-se necessária a realização de estudos sero-epidemiológicos, de base populacional ou abrangendo grupos específicos, de forma a melhor conhecer a duração da imunidade pós-infeção e pós-vacinação. Tendo em conta as atuais lacunas de conhecimento, além da boa implementação do Plano de Vacinação contra COVID-19, durante a qual deve ser prestada especial atenção aos grupos com menores seroprevalências, o controlo da pandemia requer a manutenção das medidas de proteção individual e coletivas.