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- Lamina A/C- Um Gene Várias DoençasPublication . dos Santos, Tiago; Moreno, Teresa; Conceição, Isabel; Oliveira, Jorge; Evangelista, TeresinhaIntrodução As Laminas são intermediários proteicos de tipo filamentoso formando os principais componentes da lâmina nuclear. Formam dímeros interagindo com a cromatina e proteínas integrais da membrana nuclear. Os mamíferos têm três tipos principais a de tipo A, B e C. Um mesmo gene LMNA codifica através de splicing alternativo a Lamina A e C. As mutações no gene LMNA têm sido associadas a uma enorme variedade de patologias que afectam o músculo esquelético e cardíaco, tecido adiposo e nervos periféricos. Caso Clínico Os autores descrevem 7 doentes de 4 famílias que se apresentam como uma distrofia muscular das cinturas e mutações do LMNA. Destes casos 3 têm uma apresentação pediátrica e 4 juvenil. Clinicamente o espectro de gravidade é muito variável, desde crianças que nunca chegaram a correr, apresentam retrações graves dos membros e necessitando de suporte ventilatório nocturno, até casos de discreta atrofia muscular proximal e diminuição de força que progridem lentamente já em idade adulta. A cardiomiopatia dilatada, segue o mesmo padrão na maioria dos nossos doentes, surgindo precocemente nos de apresentação pediátrica e numa fase tardia nos de apresentação juvenil. Em todos os casos existe um electromiograma de padrão miopático e biopsias musculares com padrão de distrofia muscular progressiva. Conclusão Com estes casos os autores descrevem um grupo de patologias, em que as alterações no mesmo gene se expressam de múltiplas formas. Mesmo dentro do grupo de distrofias musculares de cinturas, a gravidade de apresentação do quadro é muito variável. A descrição da clínica e das mutações associadas, pode facilitar diagnósticos futuros, permitindo correlacionar a clínica com a biologia molecular.
- Complexo distrofina-gllcoproteínas - a propósito de um doente com distrofia de BeckerPublication . Monteiro, Cecília; Taipa, Ricardo; Melo Pires, Manuel; Guimarães, António; Gonçalves, Ana Rita; Vieira, Emília; Santos, Rosário; Santos, ManuelaIntrodução: A distrofina faz parte do complexo distrofina-glicoproteínas (DAG - dystrophin associated glicoproteins) que inclui as sarcoglicanos α, β, y e δ, bem com as distroglicanos α e β. O estudo imunohistoquímico da biopsia muscular das distrofinopatias pode assim mostrar alterações na marcação não só da distrofina, como também das outras proteínas associadas. Caso clínico: Apresentamos um doente do sexo masculino com quadro clínico caracterizado por cãibras e dores musculares desencadeadas pelo esforço, com início aos 3 anos. É filho de pais não consanguíneos e não tem história familiar de doenças neuromusculares. Na primeira observação objectivou-se fraqueza muscular proximal. O valor de CK era 16700 U/L e a biópsia muscular mostrou uma distrofia muscular com diminuição grave das marcações para Dys-2, Dys-3, α-, y-sarcoglicanos e α-distroglicano; as marcações para Dys 1, β- e δ-sarcoglicano apresentavam-se ligeiramente deficitárias, e a disferlina era normal. Efectuou estudo genético com multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) para distrofinopatias que não mostrou delecções ou duplicações, e o estudo para sarcoglicanos não mostrou alterações patogénicas. Aos 6 anos foi referenciado para a consulta de doenças neuromusculares pediátrica do CHP: apresentava tetraparésia de predomínio proximal, com um envolvimento marcado cintura escapular, e hipertrofia dos deltóides e gemelar. Por sequenciação detalhada foi encontrada uma mutação no intrão 26 do gene da dístrofina (c.3603+3A>T). Em estudo do RNA obtido a partir do músculo, foram observados dois transcritos alternativos: um normal e um que inclui parte do intrão 26, resultando num mensageiro out-of-frame. Actualmente, com 11 anos e após início da fisioterapia houve uma melhoria clínica e funcional mantendo a fraqueza das cinturas com um envolvimento escapular marcado nomeadamente com atrofia. Não tem envolvimento cardíaco nem contracturas musculares. Comentários A mutação detectada, sendo out-of-frame, prevê um fenótipo de distrofia de Duchenne; no entanto, a produção residual de transcritos normais explica a apresentação como distrofia de Becker. Este doente tem a particularidade de ter uma distribuição da fraqueza pouco usual, sendo fenotipicamente semelhante às "distrofias das cinturas". As alterações marcadas no estudo imunohístoquimico podem fazer sugerir que existe uma maior agravamento do défice de força muscular dos 4 membros mais acentuada à direita, hiperreflexia OT, emagrecimento marcado (>20Kg), fasciculações, caimbras, dispneia e disfagia para líquidos. As provas de provas de função respiratória revelaram um compromisso dos grupos musculares inspiratórios e restrição volumétrica discreta. A reavaliação electromiográfica identificou lesão neurogénia crónica com aspectos de desinervação/reinervação, fasciculações nos 4 membros e músculos bulbares; coexistindo alguns aspectos miopáticos nos músculos mais proximais. A pesquisa de neoplasia oculta foi realizada anualmente, sendo persistentemente negativa. Uma segunda biopsia muscular realizada 9 anos após o início do quadro revelou a existência de aspectos compatíveis com Miosite Necrotizante. Discussão A probabilidade de coexistência de critérios clínicos e neurofisiológicos de DNM/ELA e Miosite Necrotizante versus uma única entidade clínica, numa mesma doente é discutida.
- O papel da Neuropatologia no diagnóstico das distrofias musculares congénitas e sua relação com o estudo genéticoPublication . Alves, Ivânia; Taipa, Ricardo; Monteiro, Cecília; Melo Pires, Manuel; Santos, Rosário; Gonçalves, Ana Rita; Oliveira, Jorge; Guimarães, AntónioIntrodução e objectivos: As distrofias musculares congénitas (DMC) são doenças raras, caracterizadas clinicamente por hipotonia congénita, atraso no desenvolvimento motor e fraqueza muscular progressiva de início precoce, com alterações distróficas graves na biópsia muscular. Nos últimos anos, o número de genes associados aos diferentes subtipos tem aumentado e calcula-se que cerca de 1/3 dos casos sejam causados por mutações no gene LAMA2. O objectivo deste trabalho foi verificar em que medida os resultados da biópsia muscular ajudam no diagnóstico genético definitivo. Metodologia: Foram consultados retrospectivamente (de 1981 a 2011) os dados referentes a biópsias musculares classificadas como “DMC” na base de dados da Unidade de Neuropatologia do HSA e compararam-se com os resultados do estudo genético correspondente, quando realizado. Resultados: Foram identificados 51 doentes, à data da biópsia com idades compreendidas entre 1 mês e 23 anos. Os diagnósticos neuropatológicos atribuídos foram: 55% DMC; 41% DMC por défice de merosina e 4% indeterminados (DMC versus miopatia). Foram testados geneticamente 20 doentes, 15 dos quais (75%) apresentaram um resultado neuropatológico compatível com o resultado genético (défice de merosina). Dos restantes doentes 5 doentes, 2 mantêm diagnóstico indeterminado; 3 doentes previamente classificados como DMC indeterminada tiveram diagnósticos moleculares definitivos (1 atrofia espinal progressiva [mutação no gene SMN1], 1 DMC por défice de merosina e DMC [mutação no gene FKRP]). Dos doentes não testados geneticamente (31 casos), verifica-se que em apenas 14 (45%) foi realizado estudo imunocitoquímico na biópsia muscular, que mostrou um défice de merosina em 6 destes. As características histológicas e histoenzimológicas não contribuíram para a classificação dos diferentes tipos de DMCs. Discussão: O estudo imunocitoquímico para a merosina mostrou elevado valor preditivo para o diagnóstico genético deste grupo de DMCs. As características histológicas e histoenzimológicas não permitam diferenciar entre as DMCs por défice de merosina das restantes.