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Publication
Development and Validation of Screening Methods Applied to Familial Hypercholesterolemia Diagnosis
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 6.88 MB | Adobe PDF |
Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
Familial hypercholesterolemia (FH) is an inherited disorder of lipid metabolism, characterized
by increased low density lipoprotein cholesterol (LDLc) levels. If untreated, the severe dyslipidemia
from birth leads to the early development of atherosclerosis, representing a major risk factor for
cardiovascular disease (CVD). The early diagnosis of FH is associated with a signi cant reduction
in CVD risk, supporting the introduction of risk mitigation strategies, such as cascade screening of
rst degree relatives, and adequate lipid lowering therapy (LLT) as precociously as possible. The
importance of genetic testing is emphasized by evidence that individuals with a con rmed pathogenic
variant possess a signi cant increase in the risk of CVD when compared to subjects with FH-like
phenotype for whom a causative variant is not detected. Nevertheless, molecular testing is still
not available as a rst line diagnosis tool, and previous selection and strati cation of subjects to
undergo this procedure should be made. Currently used clinical criteria, typically based on LDLc
levels, family history of hypercholesterolemia and/ or premature CVD and presence of physical signs
like tendon xanthomas, present the limitation of retaining a high number of false positive cases. This
may constitute a heavy burden in terms of healthcare costs, and limits the access to the genetic study
of a larger universe of true FH cases.
The main purpose of this work was to develop alternative classi cation methods for FH diagnosis,
based on di erent biochemical and clinical indicators, with improved ability to screen for FH cases
in comparison to traditional clinical criteria. The metrics used for comparison range from the areas
under the receiver operating characteristics (AUROC) and precision-recall (AUPRC) curves, to
several operating characteristics (OC), to agreement tests, among others
A Hipercolesterolemia familiar (FH) é uma doença genética do metabolismo lipídico, caracteri zada por níveis elevados do colesterol associado às lipoproteínas de baixa densidade (LDLc). Se não for tratada, a dislipidemia severa desde o nascimento leva ao desenvolvimento precoce de ateroscle rose, o que representa um fator de risco elevado para o desenvolvimento de doença cardiovascular (CVD). O diagnóstico precoce da FH está associado a uma redução signi cativa no risco cardiovas cular, suportando a introdução de estratégias de mitigação de risco, tais como o cascade screening de familiares de primeiro grau, e administração de terapia hipolipidemiante (LLT) adequada tão cedo quanto possível. A importância do teste genético é enfatizada por evidência que indivíduos com uma variante patogénica con rmada possuem um risco de CVD signi cativamente aumentado, quando comparados com sujeitos com um fenótipo característico de FH para os quais não é identi cada a presença de uma variante patogénica. Independentemente deste facto, o teste molecular não se encontra ainda disponível como ferramenta de diagnóstico de primeira linha, e uma selecção prévia de sujeitos a serem submetidos a este procedimento deve ser feita. Os critérios clínicos actualmente utilizados, tipicamente baseados nos níveis de LDLc, história familiar de hipercolesterolemia e/ ou CVD prematuro e presença de sinais físicos como xantomas tendinosos, apresentam a limitação de reterem um elevado número de casos falsos positivos. Isto pode constituir um fardo pesado em termos de custos, e limitar o acesso ao teste genético de um largo universo de casos FH verdadeiros. O objetivo principal deste estudo foi o desenvolvimento de métodos de classi cação da FH alter nativos, baseados em diversos indicadores bioquímicos e clínicos, com capacidade melhorada para rastrear casos de FH comparativamente aos critérios clínicos tradicionais. As métricas utilizadas para esta comparação variaram desde o uso da área sob as curvas receiver operating characteristics (AUROC) e precision-recall (AUPRC), a diversas características operacionais (OC), a análise de concordância, entre outros
A Hipercolesterolemia familiar (FH) é uma doença genética do metabolismo lipídico, caracteri zada por níveis elevados do colesterol associado às lipoproteínas de baixa densidade (LDLc). Se não for tratada, a dislipidemia severa desde o nascimento leva ao desenvolvimento precoce de ateroscle rose, o que representa um fator de risco elevado para o desenvolvimento de doença cardiovascular (CVD). O diagnóstico precoce da FH está associado a uma redução signi cativa no risco cardiovas cular, suportando a introdução de estratégias de mitigação de risco, tais como o cascade screening de familiares de primeiro grau, e administração de terapia hipolipidemiante (LLT) adequada tão cedo quanto possível. A importância do teste genético é enfatizada por evidência que indivíduos com uma variante patogénica con rmada possuem um risco de CVD signi cativamente aumentado, quando comparados com sujeitos com um fenótipo característico de FH para os quais não é identi cada a presença de uma variante patogénica. Independentemente deste facto, o teste molecular não se encontra ainda disponível como ferramenta de diagnóstico de primeira linha, e uma selecção prévia de sujeitos a serem submetidos a este procedimento deve ser feita. Os critérios clínicos actualmente utilizados, tipicamente baseados nos níveis de LDLc, história familiar de hipercolesterolemia e/ ou CVD prematuro e presença de sinais físicos como xantomas tendinosos, apresentam a limitação de reterem um elevado número de casos falsos positivos. Isto pode constituir um fardo pesado em termos de custos, e limitar o acesso ao teste genético de um largo universo de casos FH verdadeiros. O objetivo principal deste estudo foi o desenvolvimento de métodos de classi cação da FH alter nativos, baseados em diversos indicadores bioquímicos e clínicos, com capacidade melhorada para rastrear casos de FH comparativamente aos critérios clínicos tradicionais. As métricas utilizadas para esta comparação variaram desde o uso da área sob as curvas receiver operating characteristics (AUROC) e precision-recall (AUPRC), a diversas características operacionais (OC), a análise de concordância, entre outros
Description
Tese de doutoramento em Metabolismo - Clínica e Experimentação, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 2023.
O trabalho da tese de doutoramento desenvolvido no Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis (DPS) do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA), Lisboa, Portugal, entre 2017 e 2022. O Trabalho resulta de parceria entre FMUP, INSA e FCUL.
Orientação da Professora Doutora Marília Antunes, Professora Auxiliar da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL), e coorientado pela Professora Doutora Mafalda Bourbon, Coordenadora do Grupo de Investigação Cardiovascular do DPS e do Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF) no INSA, e pela Professora Doutora Raquel Soares, Professora Associada da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e Diretora do Programa Doutoral em Metabolismo - Clínica e Experimentação (PDMCE).
O trabalho da tese de doutoramento desenvolvido no Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis (DPS) do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA), Lisboa, Portugal, entre 2017 e 2022. O Trabalho resulta de parceria entre FMUP, INSA e FCUL.
Orientação da Professora Doutora Marília Antunes, Professora Auxiliar da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL), e coorientado pela Professora Doutora Mafalda Bourbon, Coordenadora do Grupo de Investigação Cardiovascular do DPS e do Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF) no INSA, e pela Professora Doutora Raquel Soares, Professora Associada da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e Diretora do Programa Doutoral em Metabolismo - Clínica e Experimentação (PDMCE).
Keywords
Familial Hypercholesterolemia Logistic Regression Decision Tree Ensemble Learn ers Naive Bayes Synthetic Minority Over-sampling Technique Youden Index Maximization Simon Broome Criteria Dutch Lipid Clinic Network Criteria Hipercolesterolemia Familiar Regressão Logística Árvore de Decisão Classicadores Ensemble Naive Bayes Synthetic Minority Over-sampling Technique; Maximização do Índice de Youden Critérios de Simon Broome Critérios Dutch Lipid Clinic Network