Percorrer por autor "Tarelho, Ana Rita"
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- 9q21.13q21.31 deletion in a patient with intellectual disability severe speech delay and and dysmorphic features a newly recognized microdeletion syndromePublication . Marques, Barbara; Serafim, Silvia; Pedro, Sonia; Tarelho, Ana Rita; Ferreira, Cristina; Gonçalves, Rui; Correia, HildebertoThe increased use of chromosomal microarray analysis has led to the identification of new microdeletion/microduplication syndromes, enabling better genotype-phenotype correlations. Interstitial deletions involving the long arm of chromosome 9 are rare but recently a microdeletion syndrome at 9q21.13 was suggested, with mental retardation, speech delay, epilepsy, autistic behaviour and moderate facial dysmorphism as the main characteristics. Here we present a male child with intellectual disability, severe speech delay, microcephaly and dysmorphic features carrying an interstitial deletion, detected by the Affymetrix Cytoscan HD microarray, of 6.56 Mb at 9q21.13q21.31 region encompassing 16 OMIM genes (arr[GRCh37] 9q21.13q21.31(76551542_83116342)x1). Among the genes in the deleted region the PRUNE2, PCSK5, RORB and TRPM6 genes are expressed in the nervous system and have been describe as being candidate genes to play a role in mental retardation or neurological disorders. Although the cohort of patients identified with deletions in this region is still small our patient phenotype partially overlaps the others described in the literature. The collection of more cases with deletion of the 9q21.13 region will help establishing a clear classification for this CNV, finding the real weight in the patient’s phenotype, delineating the genetic counseling for their families, and clearly establishing this microdeletion as a syndrome.
- Genetic Analysis of Early and Recurrent Pregnancy Loss: Challenges and AdvancesPublication . Ferreira, Cristina; Tarelho, Ana Rita; Pedro, Sónia; Marques, Bárbara; Viegas, Mónica; Correia, HildebertoPregnancy loss is defined as the spontaneous termination of a pregnancy before fetal viability and affects approximately one in four pregnancies. Genetic analysis of early or recurrent fetal losses is crucial for elucidating the underlying causes of miscarriage, thereby guiding clinical management and providing prognostic information to affected couples. Genetic anomalies, particularly chromosomal abnormalities, are implicated in approximately 50% to 70% of spontaneous abortions in the first trimester. Identifying these anomalies aids in understanding the etiology of pregnancy loss and offers valuable insights for future reproductive planning. Various sample types and genetic testing methodologies are employed in this context, each with distinct advantages and limitations. Traditional cytogenetic analysis, such as karyotyping, requires viable fetal cells obtained through culture. However, this method has a success rate of only about 58% due to potential culture failures and maternal cell contamination, which can lead to inconclusive or misleading results. In contrast, molecular techniques like chromosomal microarray analysis (CMA) do not rely on cell culture, offering higher resolution in detecting chromosomal abnormalities, improving diagnostic yield, and reducing the incidence of inconclusive results. However, CMA requires a sufficient amount of fetal DNA, which may be difficult to obtain due to maternal contamination or the challenge of collecting the conceptus product. The use of cell-free fetal DNA (cffDNA) from maternal blood has emerged as a promising method for evaluating fetal ploidy status, although large-scale validation of this approach is still required. In this study, we present our laboratory's experience in analyzing different sample types and employing various methodologies to investigate pregnancy loss. Our findings contribute to the ongoing discussion on optimizing genetic diagnostic strategies for early and recurrent pregnancy loss, improving patient outcomes, and informing future research directions.
- Loss of function of PCDH11X gene in the pathogenesis of neurodevelopmental disordersPublication . Pedro, Sónia; Marques, Bárbara; Tarelho, Ana Rita; Vicente, M. Lurdes; Correia, HildebertoIntroduction: The PCDH11X gene, predominantly expressed in the brain, plays an important role in cell–cell communication, dendritic synaptic plasticity, cerebral lateralization, and verbal ability. Although it is not currently classified as a morbid gene, loss-of-function (LoF) variants in PCDH11X have been reported in the literature as having a moderate association whit autism spectrum disorder (ASD). These variants have been described exclusively in males with ASD, and a recent X-chromosome-wide association study highlighted significant associations between intronic and intergenic variants in this locus and ASD in males. We report a 6-year-old male patient presenting a complex neurodevelopmental phenotype, including learning difficulties, mild motor delay, speech sound disorder, selective mutism, and global hypotonia, as well as facial dysmorphisms, such on prominent large ears, midface hypoplasia, and a high forehead. Methodology: DNA was extracted from blood sample and chromosomal microarray analysis (CMA), was performed using Thermofisher CytoScan HD. Results: CMA profile identified a 2.80 Mb interstitial deletion at Xq21.31q21.32 (arr[GRCh37] Xq21.31q21.32(90,594,030_93,397,746)x0). Discussion: The interstitial deletion identified in this patient encompasses three OMIM listed genes, PABPC5, PCDH11X, and NAP1L3, none of which are currently classified as morbid and being associated to disease. However, the patient’s phenotype, characterized by neurodevelopmental disorders, aligns with previous reports linking PCDH11X alterations to neurodevelopmental impairments. Although the current level of evidence is considered moderate, this case suggesting a potential role for PCDH11X loss of function in the pathogenesis of neurodevelopmental disorders. In particular, the overlap between the clinical features observed and the known functions of PCDH11X, especially those related to language and communication, reinforces the hypothesis that this gene, despite not being classified as morbid to date, may contribute causally to such phenotypes when disrupted.
- Multiple non-contiguous interstitial deletions in 5q21q22.1, including the CHD1 gene, identified in a boy with developmental delay and severe language impairmentPublication . Marques, Bárbara; Pedro, Sónia; Serafim, Sílvia; Tarelho, Ana Rita; Ferreira, Cristina; Catanho, Joana Adelaide; Moreira, Ana; Carvalho, Inês; Correia, HildebertoIntellectual disability (ID), developmental delay (DD), and behavioural disorders are complex neurodevelopmental conditions associated with multifactorial etiologies, including genetic factors. Chromosomal microarray analysis (CMA) is a valuable tool in identifying copy number variations (CNVs) contributing to neurodevelopmental disorders. Here we report a 4-year-old male with DD, severe language impairment, behavioral disturbances, macrocephaly, facial dysmorphisms, and delay walking (at 20 months). He was born to nonconsanguineous parents. Family history is significant for maternal intellectual disability and paternal neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy, which resulted in hemiparesis and language impairment. CMA revealed three heterozygous interstitial deletions: 2.12Mb at 5q15q21.1(97929163-100045362), encompassing the CHD1 gene; 684Kb at 5q21.3(104580978-105264711), a gene-free region; and 3.69Mb at 5q21.3q22.1(107047547-110727429), including the SLC25A46 gene. Parental segregation studies revealed that all three deletions were maternally inherited. Although the identified non-contiguous losses may suggest a complex chromosomal rearrangement (CCR), no further studies were performed. Interstitial deletions of the middle region of the long arm of chromosome 5 are rare, and cases of CCR involving only this chromosome are even more rare. Most of the CCR are associated to intellectual disability. Missense variants in CHD1 have been associated with Pilarowski-Bjornsson syndrome, a neurodevelopmental disorder characterized by ID, DD, dysmorphic features, and apraxia of speech. However, deletion involving this gene are rare and may lead to speech abnormalities in the absence of intellectual disability (ID) or other major neurodevelopmental disorders. This phenotypic variability suggests that both CHD1 deletions and missense variants may exhibit variable expressivity or incomplete penetrance. This case highlights a possible link between CHD1 deletion and an autosomal dominant complex neurodevelopmental disorder and the diagnostic utility of cytogenetic studies in identifying complex genetic etiologies underlying CCR.
- Rastreio Pré-natal não-invasivo em cffDNA: Estudo Piloto da Unidade de Citogenética do DGH do INSAPublication . Ferreira, Cristina; Silva, Catarina; Vieira, Luís; Tarelho, Ana Rita; Marques, Bárbara; Duarte, Sílvia; Carocha, Ana; Ferreira, Leonor; Cruz, Jader; Cohen, Álvaro; Correia, HildebertoDesde que, em 1997, Dennis Lo descobriu a presença de cell-free DNA de origem fetal (cffDNA) na circulação materna muito se tem investido no desenvolvimento de testes de rastreio pré-natal não invasivo, sobretudo, para a Síndrome de Down (SD). Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado variadíssimos testes que facultam este tipo de rastreio em cffDNA, com melhores performances de sensibilidade e especificidade, quando comparado ao rastreio pré-natal convencional. No entanto, e de acordo com a sua realidade, cada país tem optado por diferentes estratégias. A Unidade de Citogenética do Departamento de Genética Humana, do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA, IP), como Laboratório de Estado e do Serviço Nacional de Saúde, iniciou em 2016, com o apoio da Unidade de Tecnologia e Inovação do mesmo departamento, a implementação de um teste de cffDNA (NIPT) com o objectivo de disponibilizar esta opção aos Centros de Diagnóstico Pré-Natal (CDPN) nacionais. De forma a validar a metodologia e capacitar tecnicamente os elementos participantes, para a realização dos procedimentos laboratoriais necessários, testaram-se inicialmente, cerca de 60 amostras de sangue materno. Estas amostras foram colhidas em paralelo com a realização do procedimento invasivo (Liquido Amniótico ou Biópsia de Vilosidade Coriónica), de forma a ser possível comparar ambos os resultados e inferir conclusões nesta amostragem inicial. Posteriormente, foi estabelecido um protocolo, com o CDPN da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, para a realização de um estudo piloto, ao abrigo do qual foram analisados, até ao momento, cerca de 350 NIPT. Neste trabalho propomo-nos apresentar as dificuldades sentidas na implementação desta metodologia, a sua aceitação, bem como os resultados obtidos. Pretendemos ainda lançar as bases para uma discussão sobre o seu enquadramento no SNS em Portugal e critérios para a sua implementação.
- Restrição de crescimento fetal e cromossomopatias: 5 anos de resultados de DPN no INSAPublication . Simão, Laurentino; Serafim, Sílvia; Silva, Marisa; Ambrósio, Paula; Alves, Cristina; Geraldes, Maria Céu; Marques, Bárbara; Ferreira, Cristina; Pedro, Sónia; Tarelho, Ana Rita; Furtado, José; Cohen, Álvaro; Ferreira, Ângela; Mourinha, Vera; Brito, Filomena; Correia, HildebertoAs anomalias do crescimento fetal são uma importante causa de morbilidade e mortalidade perinatais. Os fatores envolvidos na restrição de crescimento fetal (RCF) podem ser maternos, placentários e fetais. Nos fatores fetais, as cromossomopatias estão descritas entre 6 e 32% dos fetos com RCF. Avaliar o tipo e significado das cromossomopatias, na etiologia da RCF, e do seu valor diagnóstico em pré-natal. Avaliar o impacto da introdução da metodologia de microarray no DPN por comparação com o cariotipo. Procedeu-se ao estudo retrospetivo das amostras recebidas, entre nov-2013 e nov-2018, com indicação clínica de RCF isolado ou associado a alterações ecográficas. O Diagnóstico Rápido de Aneuploidias (DRA) foi usado como teste inicial seguido por estudos por citogenética clássica ou por microarray. No período considerado recebemos 56 amostras com indicação de RCF, com idade gestacional entre as 11 e as 34 semanas. Em parte das amostras foi pedido DRA, estudo citogenético ou pesquisa de microdeleções e noutras foi pedido DRA e estudo por microarray. Foram identificadas 6 alterações cromossómicas em 31 casos com estudo citogenétco/pesquisa de microdeleções. Nos casos com microarray foram detetadas 5/25 alterações. Nos 11 (19,6% dos casos) fetos portadores de cromossomopatia, cinco apresentavam RCF isolado, ou associado a alterações do líquido amniótico, e os outros seis apresentavam RCF associada a outras malformações fetais, designadamente do foro cardíaco. As cromossomopatias identificadas nestes fetos incluíram trissomias 18, triploidias e ganhos/perdas de material genómico nos casos estudados por microarray. Nestes últimos, quatro alterações não seriam detetáveis por cariotipo, revelando o maior valor diagnóstico daquela metodologia. A triploidia é comum nos casos de RCF e constitui cerca de 27% das anomalias encontradas nesta coorte podendo, assim, a RCF ser considerada como bom marcador desta situação. Globalmente, a frequência de anomalias encontrada (cerca de 20%) revela a importância do diagnóstico genético em fetos com RCF.
- Resultados da Implementação da Orientação Técnica da DGS, Nº01/2024, sobre Pesquisa do DNA fetal, Circulante no Sangue Materno, no Rastreio de Aneuploidias do Primeiro Trimestre (Trissomia 21,18 e 13), no SNSPublication . Ferreira, Cristina; Tarelho, Ana Rita; Correia, HildebertoIntrodução: O rastreio pré-natal não invasivo (NIPS), baseado na análise de DNA fetal livre circulante no sangue materno, tem vindo a afirmar-se como o método mais sensível e específico para detetar as principais aneuploidias fetais (trissomia 21, 18 e 13). A 1 de março de 2024, a Direção-Geral da Saúde (DGS) publicou a Orientação Técnica n.º 01/2024, definindo o modelo de rastreio contingente no Serviço Nacional de Saúde (SNS), com a realização do teste genético NIPS em grávidas que apresentem risco intermédio. A execução e disponibilização do teste no SNS, ficou centralizada na Unidade de Citogenética do Departamento de Genética Humana do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA, I.P.). Objetivos: Descrever o processo de implementação nacional do NIPS no SNS, analisar a adesão dos Centros de Diagnóstico Pré-Natal (CDPN), caracterizar o volume e perfil das amostras recebidas, assim como os resultados obtidos após o primeiro ano de atividade. Metodologia: Estudo retrospetivo descritivo baseado na análise dos pedidos de NIPS recebidos na Unidade de Citogenética entre março de 2024 e agosto de 2025. Resultados: Verificou-se larga adesão de CDPN das várias ULS ao teste, com cobertura nacional progressiva. O número de amostras cresceu sustentadamente ao longo do período em análise, tendo já ultrapassado as 2800 amostras estudadas. A maioria correspondeu a gestações únicas, dentro da janela gestacional recomendada. A percentagem de anomalias detetadas é de cerca 2%, com grande predominância da trissomia 21. A análise do universo de amostras recebidas e resultados obtidos permite identificar tendências e necessidades associadas à implementação do NIPS no SNS. Conclusões: A centralização do NIPS no INSA permitiu uma implementação eficiente e coordenada do rastreio a nível nacional, assegurando equidade no acesso. Os dados recolhidos ao longo deste primeiro ano e meio oferecem uma base sólida para a monitorização contínua do programa e para potenciais ajustes futuros.