Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge
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- Development of Cellular and Animal Models for Mucopolysaccharidosis Type IIIPublication . Gonçalves, Francisca; Alves, Sandra; Coutinho, Maria FranciscaA mucopolissacaridose tipo III (MPS IIIA, B, C e D), ou Síndrome de Sanfilippo, é um subgrupo de doenças lisossomais de sobrecarga (DLS). São doenças raras, monogénicas e neurodegenerativas causadas por mutações nos genes que codificam as enzimas responsáveis pela degradação intralisossomal do sulfato de heparano (HS). Os doentes apresentam um fenótipo clínico grave, caracterizado por demência infantil de início precoce e por morte prematura. Embora tenham sido alcançados progressos significativos no seu conhecimento e algumas novas terapias tenham avançado até à fase de ensaios clínicos, ainda existem muitos aspetos dos mecanismos patofisiológicos inerentes a esta síndrome por desvendar, não estando atualmente disponível um tratamento eficaz. Modelos celulares e animais que reproduzam o fenótipo da doença, constituem recursos de grande valor, possibilitando estudos mais aprofundados e incisivos e, a identificação de novos alvos terapêuticos, além de uma triagem mais eficiente de novos fármacos. Neste trabalho procurámos responder a essa necessidade através de: (i) uma caracterização aprofundada de duas linhas de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs, do inglês: induced pluripotent stem cells), obtidas por reprogramação de fibroblastos de doentes MPS IIIC e IIID, previamente desenvolvidas no nosso grupo; e (ii) do estabelecimento de duas novas linhas de células estaminais de dentes decíduos esfoliados (SHEDs, do inglês: stem cells from human exfoliated deciduous teeth) derivadas de doentes com MPS IIIB e IIIC. Paralelamente, desenvolvemos um novo modelo animal para MPS IIIB, através da geração de um mutante nulo funcional na geração F0 de peixe-zebra (Danio rerio) através da tecnologia de CRISPR-Cas9.