Atrofias Musculares Espinhais: do estudo genético ao registo de doentes

Abstract

A Atrofia Muscular Espinhal (AME) caracteriza-se pela degeneração das células do corno anterior da medula espinhal, resultando em fraqueza e atrofia muscular progressiva. O espectro clínico da doença é variável, desde formas graves de inicio neonatal (tipo I/Werdnig-Hoffman, MIM#253400) a fenótipos mais ligeiros com apresentação na idade adulta (tipo IV, MIM#271150). Considerando a frequência de portadores de AME na nossa população (1/52)1, estima-se que a incidência da doença em Portugal seja ~1/10800. A AME resulta de mutações no gene SMN1, no entanto foram já descritos outros genes (nomeadamente IGHMBP2, ATP7A, GARS, TRPV4 e PLEKHG5) associados a atrofias musculares espinhais mais raras. Desde 1994 foram estudados, na unidade de Genética Molecular, 549 doentes com suspeita clínica de AME. Foi confirmado o envolvimento do gene SMN1 em 223 doentes (40,6%) pertencentes a 219 famílias. Nestes doentes, o defeito genético mais frequente consiste na delecção em homozigotia do gene SMN1 (91,9%). Em 18 doentes (8,1%) foram identificadas mutações pontuais: c.346A>T (n=1), c.524delC (n=1) c.734dupC (n=1) e c.770_780dup (n=15). De forma a possibilitar o acesso de destes doentes a futuros ensaios clínicos, encontra-se em implementação o registo nacional de doentes com AME como previamente acordado com a SPEDNM e a rede internacional TREAT-NMD. Considerando o número de doentes com suspeita de AME sem confirmação molecular e a possível sobreposição fenotípica com outras patologias (distrofias, CMT e ALS), torna-se pertinente a re-avaliação clínica destes doentes. Esta permitirá o alargamento do estudo molecular a outros genes candidatos e eventualmente a identificação de novas causas genéticas para a AME recorrendo à análise genómica em larga escala.