Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.18/2039
Título: Expression of iron metabolism: related genes in a portuguese population of Alzheimer’s disease patients
Autor: Cavaco Guerreiro, Cláudia
Orientador: Rebelo, Maria Teresa
Costa, Luciana Maria Gonçalves da
Palavras-chave: Alzheirmer’s Disease
Iron Metabolism
Gene Expression
Biochemical Parameters
Determinantes Imunológicos em Doenças Crónicas
Data de Defesa: 2-Dez-2013
Resumo: [ENG] Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and one of the most frequent dementia worldwide. The main neuropathological hallmarks of AD are extracellular senile “plaques” (SP) and intracellular neurofibrillary “tangles” (NFT), which are associated with the loss of cortical neurons. This disease is also characterized by elevated brain iron (Fe) levels and accumulation of copper and zinc in cerebral Aβ amyloid deposits, like SP. Thus, a dysfunctional homeostasis of transition metals seems to play pivotal role in pathogenesis of this disease. In this work we intended to further understand the putative role of Fe metabolism in AD pathophysiology. In order to achieve this goal, the expression of specific target Fe metabolism-related genes was measured in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from AD patients and controls by real time quantitative PCR techniques while Fe status in the periphery was evaluated using biochemical standard techniques. The results obtained showed significant decrease in the expression of acotinase 1 (ACO1; P=0.011); ferroportin (SLC40A1; P<0.001); ceruloplasmin (CP; P<0.001); amyloid peptide precursor (APP; P=0.007); transferrin receptor 1 (TFR1; P<0.001) and transferrin receptor 2 (TFR2; P<0.001) genes, in contrast with an increase in the expression of light chain of ferritin (FT-L; P=0.038) in AD patients compared with healthy volunteers. Also, although we did not find significant differences in Fe metabolism parameters measured in serum, a tendency for the decrease in serum Fe and ferritin (Ft) concentrations was observed in AD patients. These observations reinforce previous reports showing a low Fe status in periphery of AD patients. According to these findings one can suggest impairment in cellular Fe efflux in AD individuals, which may lead to cellular Fe overload and oxidative stress, a typical feature of this disease. Nevertheless, further research into the characterization of regulation of Fe metabolism at both phenotypic and genetic levels in AD may be important to provide a low invasive and earlier form for its diagnosis. Resumo: A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum e representa um dos tipos de demência mais frequentes a nível mundial. As suas principais características neuropatológicas são a formação de “placas senis” e de “emaranhados neurofibrilares”, associados à perda de neurónios corticais. Esta doença é também caracterizada pela presença de elevados níveis de ferro (Fe) no cérebro e pela acumulação de cobre e de zinco nos agregados de β-amilóide, que constituem as “placas senis”. Desta forma, uma disfunção na homeostase dos metais de transição parece desempenhar um papel crucial na patogénese da AD. Neste trabalho pretendeu-se compreender o papel do metabolismo do Fe na patofisiologia da AD. A fim de alcançar este objectivo mediu-se expressão de genes-alvo específicos relacionados com o metabolismo do Fe, em células mononucleares de sangue periférico em doentes e controlos, através de técnicas de PCR quantitativo em tempo real. O status de Fe a nível periférico foi avaliado através da utilização de técnicas bioquímicas comuns. Os resultados obtidos mostraram uma diminuição significativa na expressão dos genes acotinase 1 (ACO1; P=0.011); SLC40A1 (P<0.001); ceruloplasmina (CP; P<0.001) proteína percursora da amilóide (APP; P=0.007); receptor da transferrina 1 (RTF1; P<0.001) e do receptor da transferrina 2 (RTF2; P<0.001), enquanto se verificou um aumento da expressão da cadeia leve da FT (FT-L; P=0.038) nos doentes em comparação com os indivíduos saudáveis. Por seu turno, os resultados bioquímicos mostraram, apesar de não terem sido encontradas diferenças significativas entre os doentes e os controlos, uma tendência para uma diminuição da concentração sérica de Fe e ferritina (Ft) e nos doentes. Estas observações estão de acordo com resultados anteriores, que mostraram a existência de uma baixa concentração de Fe periférico em doentes com AD. Os resultados obtidos neste estudo apontam para uma disfunção celular no efluxo de Fe em doentes com AD, o que pode levar a uma sobrecarga de Fe celular e ao stress oxidativo normalmente associado a esta doença. Estudos adicionais sobre a caracterização do metabolismo do Fe periférico tanto a nível fenotípico como genético poderão ser essenciais para o estabelecimento de um diagnóstico mais precoce e menos invasivo para esta doença.
[PT] A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum e representa um dos tipos de demência mais frequentes a nível mundial. As suas principais características neuropatológicas são a formação de “placas senis” e de “emaranhados neurofibrilares”, associados à perda de neurónios corticais. Esta doença é também caracterizada pela presença de elevados níveis de ferro (Fe) no cérebro e pela acumulação de cobre e de zinco nos agregados de β-amilóide, que constituem as “placas senis”. Desta forma, uma disfunção na homeostase dos metais de transição parece desempenhar um papel crucial na patogénese da AD. Neste trabalho pretendeu-se compreender o papel do metabolismo do Fe na patofisiologia da AD. A fim de alcançar este objectivo mediu-se expressão de genes-alvo específicos relacionados com o metabolismo do Fe, em células mononucleares de sangue periférico em doentes e controlos, através de técnicas de PCR quantitativo em tempo real. O status de Fe a nível periférico foi avaliado através da utilização de técnicas bioquímicas comuns. Os resultados obtidos mostraram uma diminuição significativa na expressão dos genes acotinase 1 (ACO1; P=0.011); SLC40A1 (P˂0.001); ceruloplasmina (CP; P˂0.001) proteína percursora da amilóide (APP; P=0.007); receptor da transferrina 1 (RTF1; P˂0.001) e do receptor da transferrina 2 (RTF2; P˂0.001), enquanto se verificou um aumento da expressão da cadeia leve da FT (FT-L; P=0.038) nos doentes em comparação com os indivíduos saudáveis. Por seu turno, os resultados bioquímicos mostraram, apesar de não terem sido encontradas diferenças significativas entre os doentes e os controlos, uma tendência para uma diminuição da concentração sérica de Fe e ferritina (Ft) e nos doentes. Estas observações estão de acordo com resultados anteriores, que mostraram a existência de uma baixa concentração de Fe periférico em doentes com AD. Os resultados obtidos neste estudo apontam para uma disfunção celular no efluxo de Fe em doentes com AD, o que pode levar a uma sobrecarga de Fe celular e ao stress oxidativo normalmente associado a esta doença. Estudos adicionais sobre a caracterização do metabolismo do Fe periférico tanto a nível fenotípico como genético poderão ser essenciais para o estabelecimento de um diagnóstico mais precoce e menos invasivo para esta doença.
Descrição: Dissertação de Mestrado em Biologia Humana e Ambiente apresentada à Faculdade de Ciências de Universidade de Lisboa, 2013.
Dissertação defendida e aprovada em 2 de Dezembro de 2013.
Trabalho de investigação realizado no Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis, do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IP, Grupo de Imunologia Molecular e Celular (Novembro 2012 – Novembro 2013). Luciana Maria Gonçalves da Costa: Departamento de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças Não Transmissíveis do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, IP
URI: http://hdl.handle.net/10400.18/2039
Versão do Editor: http://hdl.handle.net/10451/9664
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