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Título: Pesquisa e caracterização de mutações em genes relacionados com o metabolismo do ferro em individuos com hiperferritinemia grave
Autor: Santos, Vera
Orientador: Faustino, Paula
Silva, Bruno
Viegas-Crespo, Ana
Palavras-chave: Metabolismo do Ferro
Hemocromatose Hereditária
Doenças Genéticas
Data de Defesa: Nov-2012
Resumo: O Ferro desempenha um papel biológico muito importante nos organismos vivos. No entanto, tanto o seu excesso como a sua deficiência no organismo humano estão associados a consequências negativas para a saúde. A Hemocromatose Hereditária (HH) é dos distúrbios genéticos mais comuns em indivíduos de ascendência Norte-Europeia. Caracteriza-se por uma absorção excessiva de ferro a nível intestinal e sua consequente acumulação em vários órgãos. As complicações mais frequentes da doença são cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, cardiomiopatias, diabetes, problemas endócrinos, artrite e hiperpigmentação da pele. O gene HFE é o principal associado à patologia (HH clássica, tipo I). Os genótipos mais comuns são a mutação C282Y em homozigotia e a heterozigotia composta desta com a mutação H63D. Têm surgido evidências de que mutações noutros genes possam estar envolvidas nesta patologia. Entre estes encontra-se o gene do Receptor 2 da Transferrina (TfR2) sendo a HH resultante (Hemocromatose do tipo III) caracterizada por sintomas clínicos idênticos aos da forma clássica. A Hemocromatose do tipo II, ou Hemocromatose Juvenil, é a forma mais grave da doença devido ao facto da sobrecarga de ferro ocorrer a um ritmo mais acelerado levando a problemas em idades jovens. Este tipo de HH ocorre devido a mutações no gene da Hemojuvelina, HJV (HH do tipo 2A) ou no da Hepcidina (HAMP) (HH do tipo 2B). O objectivo principal deste estudo consistiu na pesquisa e caracterização de mutações em genes relacionados com o metabolismo do ferro (HFE, TfR2, HJV, HAMP, BMP-6), em 11 indivíduos com hiperferritinemia muito grave (ferritina sérica > 2500 μg/L), cujos fenótipos não eram justificáveis pelos genótipos HFE apresentados. As sequências génicas foram amplificadas por metodologias de PCR e a análise mutacional dos fragmentos amplificados foi efectuada recorrendo à sequenciação automática. Nesta análise foram detectadas 9 alterações, sendo que 3 delas são identificadas pela primeira vez neste estudo (a P124L no gene HJV, a c.1281-197 T→C e a c.1542+4 G→A no gene BMP-6). Posteriormente foram realizados estudos in silico às sequências proteicas de modo a identificar possíveis alterações a nível estrutural recorrendo ao programa bioinformática PolyPhen-2 e aos modelos HumDiv e HumVar. Para além disso, também se procedeu à análise do impacto das alterações nucleotídicas a nível do splicing utilizando para esse fim o software Human Splicing Finder. Foi possível através desta pesquisa justificar a sobrecarga em ferro em 2 dos indivíduos em estudo. Num dos casos, colocamos a hipótese de que a conjugação da homozigotia para a mutação C282Y em HFE e da alteração R752H em heterozigotia no gene TfR2 seja o motivo da sobrecarga em ferro verificada. No outro caso, encontrou-se a alteração P124L em heterozigotia no gene HJV, que em co-herança com a homozigotia para a alteração C282Y, também poderá estar na origem da hiperferritinemia grave. A HH não clássica é caracterizada por uma grande heterogeneidade genética, que traduz mecanismos fisiológicos complexos inerentes à homeostase do ferro, ainda não completamente conhecidos. Com este estudo contribuímos para aumentar o conhecimento sobre a fisiopatologia deste tipo de Hemocromatose e esclarecemos as relações genótipo/fenótipo nalguns dos casos estudados.
Descrição: Dissertação de Mestrado em Biologia Humana e Ambiente apresentada à Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 2012.
URI: http://hdl.handle.net/10400.18/1129
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